PPI efficaci contro fibrosi polmonare idiopatica indipendentemente da reflusso

Gastroenterologia
Una rassegna retrospettiva di dati disponibili sull’impiego dei PPIs avrebbe dimostrato l’efficacia del trattamento sull’aumento della sopravvivenza nei pazienti con fibrosi idiopatica polmonare (IPF), indipendentemente dalla presenza della condizione di Malattia da Reflusso Gastroesofageo (MRGE) per la quale sono comunemente indicati. Ciò suggerisce l’esistenza di un nuovo meccanismo anti-fibrotico e in grado di migliorare la sopravvivenza che potrebbe essere utilizzato in una popolazione più ampia di pazienti affetti da IPF.

Lo studio è stato presentato nel corso del meeting annuale dell’American Thoracic Society che quest’anno si è tenuto a Philadelphia.

La IPF è una malattia progressivamente ingravescente, caratterizzata da un tempo mediano di sopravvivenza compreso tra i 3 e i 5 anni. Per ragioni ancora oggi non chiarite, i pazienti con IPF mostrano una prevalenza elevata di MRGE ed è stato ipotizzato che il reflusso contribuisca all’eziologia dell’IPF mediante induzione di microaspirazione cronica.
Una notevole mole di dati presenti in letteratura ha documentato l’esistenza della relazione sopra citata nonché il miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con IPF a seguito della soppressione della MRGE.

Tuttavia, alcune evidenze in letteratura hanno mostrato anche un beneficio nei pazienti con IPF (in termini di sopravvivenza) indipendente dalla presenza di MRGE, a suggerire un meccanismo pleiotropico di questa classe di farmaci diverso da quello anti-reflusso.

Per confermare l’esistenza di questa ipotesi, gli autori del nuovo studio hanno condotto un rassegna retrospettica nel corso della quale hanno esaminato le cartelle mediche di pazienti con diagnosi di IPF posta nel quinquennio 2003-2007, seguiti per 5 anni o fino al verificarsi di un outcome primario (trapianto di polmone o morte). Nel condurre questo lavoro di review della cartelle cliniche, gli autori dello studio hanno escluso quelle relative a pazienti con un rapporto FEV1/FVC <0,70 (la riduzione di questo parametro è caratteristica di una patologia ostruttiva) o in trattamento con PPIs per meno di un anno per ragioni diverse dal trapianto o dalla morte.

Sono state prese in considerazione le cartelle cliniche relative a 131 pazienti, 85 dei quali in trattamento con PPIs a fronte di 46 pazienti non trattati.

Mentre le caratteristiche cliniche e demografiche dei due gruppi (trattati e non trattati) erano pressoché simili, lo studio ha documentato un vantaggio statisticamente significativo in termini di miglioramento della sopravvivenza libera da trapianto nel gruppo in trattamento con PPIs (p=0,018).
La sopravvivenza media era di 3,4 anni nel gruppo in trattamento con PPIs a fronte di 1,9 osservati nel gruppo non trattato (p<0,001).

L’analisi di regressione di Cox (corretta e non corretta per fattori confondenti) ha mostrato anche come il trattamento con PPIs fosse in grado di influenzare, in modo indipendente, la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con IPF: il beneficio in termini di miglioramento della sopravvivenza è stato osservato, infatti, anche in pazienti senza sintomi di MRGE o storia pregressa di utilizzo di PPIs (tempo medio di sopravvivenza: 3,8 vs 1,5 anni del gruppo di controllo; p=0.017).

Ciò porta a suffragare l’ipotesi di un meccanismo pleiotropico dei PPIs, rispetto alla nota azione anti-reflusso, che, secondo uno studio pubblicato in letteratura, condotto su un modello murino, potrebbe essere rappresentato dall’inibizione, da parte di questa classe di farmaci, dell’enzima DDAH, che regola i livelli di ossido nitrico sintetasi inducibile in colture di fibroblasti di polmone affetto da IPF. I livelli di DDAH e di NO sintetasi inducibile sono aumentati nei polmoni affetti da IPF e la soppressione di DDAH in un modello murino sarebbe in grado di attenuare la fibrosi polmonare.

La DDAH è un enzima coinvolto nel metabolismo della dimetilarginina asimmetrica (ADMA), un inibitore endogeno della iNOS. In condizioni normali, l’L-arginina interagisce con la iNOS generando specie reattive dell’azoto (RNS) e specie reattive dell'ossigeno (ROS). L’ADMA riduce l’attività dell’iNOS mediante un legame competitivo con le NOS, ha spiegato Ho.

Nella IPF, un aumento dell’attività della DDAH altera il controllo dell’iNOS mediato dall’ADMA, portando, di conseguenza a un aumento della produzione di ROS e RNS.

"I radicali prodotti dalla iNOS esacerbano un ambiente polmonare già disfunzionale, modificando vie di trasduzione del segnale in modo da stimolare l'infiammazione locale, aumentare la proliferazione cellulare aberrante e accelerare la degradazione della matrice" ha dichiarato Ho.

Un confronto tra campioni di  tessuto polmonare ottenuto da donatori sani e da pazienti con IPF ha mostrato la presenza di DDAH nei fibroblasti dei pazienti con FPI e livelli sia di DDAH sia di iNOS tre volte superiori nel tessuto dei malati rispetto a quello dei donatori.

In un modello murino di IPF, il trattamento con un inibitore selettivo della DDAH ha portato a una riduzione dell’attività enzimatica in lisati polmonari, nonché a una diminuzione significativa del punteggio della fibrosi e a un miglioramento della funzionalità polmonare.

Ho e i colleghi hanno poi confermato che i PPI sono potenti inibitori della DDAH e hanno scoperto che il lansoprazolo è l’inibitore più potente di quest’enzima nella classe dei PPI. Topi trattati con lansoprazolo per 5 settimane hanno mostrato aumenti persistenti compresi tra il 20% il 30% dei livelli plasmatici di ADMA rispetto a quelli osservati in topi trattati con un placebo.

In conclusione, lo studio ha confermato osservazioni precedentemente documentate in letteratura di un ruolo del reflusso gastroeosofageo come predittore indipendente del miglioramento della sopravvivenza in pazienti con IPF, ma anche di un effetto dei PPIs indipendente dal meccanismo anti-reflusso, che risiederebbe nella capacità di questa classe di farmaci di inibire l’enzima DDAH, i cui livelli sono aumentati nell’epitelio polmonare e a livello dei fibroblasti in presenza di IPF. Tali scoperte, pertanto, avvalorano l’esistenza di un meccanismo pleiotropico dei PPIs utile in tutti i pazienti con IPF, anche quelli non affetti da MRGE.

Ho L, et al "Proton pump inhibitors inhibit DDAH and improve survival in idiopathic pulmonary fibrosis" ATS 2013; Abstract A5710.
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