Regime 3D contro l'HCV e inibitori delle proteasi dell'HIV, quanto sono compatibili?

Gastroenterologia

Il regime di trattamento 3D, a base di tre farmaci ad azione antivirale diretta (ombitasvir, paritaprevir, e dasabuvir) contro il virus dell'epatite C (HCV) non è consigliato in soggetti con concomitante infezione da virus dell'HIV in terapia serale con due regimi di inibitori della proteasi rivolti all' HIV-1 (atazanavir e lopinavir). Questo è quanto mostrato dai risultati di cinque studi di farmacocinetica in volontari sani pubblicati in un articolo su Clinical Infectious Diseases.

Il regime di trattamento 3D, a  base di tre farmaci ad azione antivirale diretta (ombitasvir, paritaprevir, e dasabuvir) contro il virus dell'epatite C (HCV) non è consigliato in soggetti con concomitante infezione da virus dell’HIV in terapia serale con due regimi di inibitori della proteasi rivolti all’ HIV-1 (atazanavir e lopinavir). Questo è quanto mostrato dai risultati di cinque studi di farmacocinetica in volontari sani pubblicati in un articolo su Clinical Infectious Diseases.
Le linee guida per il trattamento dell’infezione da HIV raccomandano di iniziare la terapia antiretrovirale in pazienti con coinfezione HCV (epatite C)/HIV.
Esiste però il rischio di interazioni farmacologiche tra I farmaci antiretrovirali e nuovi agenti diretti contro l’HCV (DAA) che vanno considerate adeguatamente.. 
Il regime 3D a base di ombitasvir, paritaprevir, e dasabuvir per l'infezione da HCV è comunemente somministrato con vari schemi di dosaggio degli inibitori della proteasi (PIs) dell’HIV-1 darunavir atazanavir e lopinavir.
L’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare la compatibilità del regime 3D con gli inibitori delle proteasi dell’HIV-1 comunemente prescritti in 144 volontari sani, maschi e femmine.
Il regime 3D comprende ombitasvir 25 mg/al giorno, paritaprevir/ritonavir 150/100 mg al giorno e dasabuvir 250 o 400 mg due volte al giorno. Il regime contro l’HIV-1 di PIs include atazanavir, darunavir, e lopinavir (somministrato con ritonavir).
Sicurezza, tollerabilità e parametri farmacocinetici sono stati quantificati per valutare la compatibilità dei due regimi.
I risultati hanno mostrato che il regime 3D ha diminuito la concentrazione plasmatica minima (Cmin) di darunavir dal 43% al 48%, ha aumentato la Ctrough ( cioè la concentrazione di valle del farmaco, ritenuta comunemente la concentrazione plasmatica minima del composto stesso) di atazanavir del 68% con il regime di dosaggio serale (ma non il regime di dosaggio mattutino) e ha aumentato la Ctrough di lopinavir del 218% con il regime una volta al giorno (ma non con il regime due volte al giorno).
La farmacocinetica di ombitasvir e dasabuvir variavano da 27% al 53% quando somministrati con inibitori della proteasi.
La farmacocinetica di paritaprevir, tuttavia, è stata fortemente influenzata dal dosaggio serale di atazanavir più ritonavir (aumenti fino al 1.095%) e lopinavir/ritonavir una volta al giorno (Ctrough aumenti del 723%).
Il dosaggio serale di darunavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir con il regime 3D aumenta significativamente la Ctrough di ritonavir (da 1.315% e> 20 volte, rispettivamente).
Gli eventi avversi non differivano significativamente tra i regimi di studio.
"I dati di questi studi indicano che non dovrebbe essere richiesto alcun aggiustamento di dosaggio per i regimi di darunavir o somministrazione mattutina di atazanavir in combinazione con il regime 3D, una conclusione supportata da dati disponibili dello studio TURQUOISE-I ", hanno precisato gli autori. "Al contrario, il regime serale che prevede la somministrazione di atazanavir più ritonavir non è raccomandato in combinazione con il regime 3D a causa di un aumento dell’esposizione a paritaprevir."
"Anche se la somministrazione concomitante a breve termine del regime lopinavir/ritonavir con il regime 3D sembra non dare interazione o problemi di sicurezza, questa combinazione non è raccomandata a causa della possibilità di effetti collaterali gastrointestinali durante l’uso prolungato (12 a 24 settimane)", hanno aggiunto i ricercatori. "I risultati futuri che verranno fuori dal TURQUOISE-I chiariranno ulteriormente la fattibilità delle combinazioni dei regimi inibitore della proteasi/3D. Fino a quando i dati non saranno disponibili, i medici sono invitati a seguire le informazioni sulla prescrizione di questi farmaci quando si considera il trattamento concomitante in pazienti con concomitante infezione HIV-1 e HCV."
La dr.ssa Marina Klein, della McGill University di Montreal, Quebec, Canada, e i suoi colleghi hanno suggerito in un altro lavoro sulla stessa rivista che i risultati degli studi clinici sui DAA sono limitatamente generalizzabili alla pratica clinica reale.
La dr.ssa Klein ha precisato: "Utilizzando la coorte canadese con coinfezione come una popolazione rappresentativa, abbiamo trovato che la stragrande maggioranza dei pazienti assistiti (56-94%) sarebbe stata esclusa dalla partecipazione a questi studi, il che significa che chi ha partecipato allo studio non rappresenta i pazienti nella vita reale. 
Inoltre, i motivi più comuni per esclusione erano caratteristiche che definiscono questa popolazione cioè, i regimi cART e uso di sostanze illecite. Anche nello studio più inclusivo (ALLY-2 ), non vi era alcuna prova che questo studio in realtà abbia incluso tutti i soggetti che sarebbero generalizzabili ai pazienti co-infetti da HIV-HCV. "
In conclusione, i regimi a base di atazanavir più ritonavir e lopinavir/ritonavir non sono raccomandati in combinazione al regime 3D.
EV


Khatri A. et al. Evaluation of Drug-Drug Interactions Between Hepatitis C Antiviral Agents Ombitasvir, Paritaprevir/Ritonavir, and Dasabuvir and HIV-1 Protease Inhibitors. Clin Infect Dis. 2016 Jan 5. pii: civ1213.
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