Il cosiddetto regime 3D + ribavirina (Rbv), un trattamento orale senza interferone, migliora gli indici di funzionalità epatica a 12 settimane in pazienti affetti da epatite C con cirrosi. Questo risultato deriva da una nuova analisi dei dati ottenuti dallo studio TURQUOISE-II che è stata presentata al meeting annuale dell’ l'American College of Gastroenterology 2014.

La strategia terapeutica contro il virus dell’epatite C messo a punto da AbbVie (detto anche 3D) si basa su un regime completamente orale, senza interferone con somministrazione di tre agenti antivirali ad azione diretta: ABT-450/r (inibitore della proteasi), ABT-267 (ombitasvir , inibitore dell’NS5A), ABT-333 (dasabuvir, inibitore della polimerasi), studiati con e senza ribavirina.

Sono stati effettuati numerosi studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di questa combinazione di farmaci, l’ultimo dei quali è lo studio TURQUOISE –II.

Nei primi risultati di questo studio, i ricercatori avevano ottenuto il raggiungimento della risposte virologica sostenuta nel 91.8% dei pazienti dopo 12 settimane di trattamento e nel 96.5% dopo 24 settimane di trattamento. Questi dati erano già stati resi noti al congresso EASL 2014 e pubblicati sul New England Journal of Medicine; lo studio ha arruolato pazienti affetti da epatite C con cirrosi trattati con la combinazione di ABT-450, un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir (ABT-450R), l’ ombitasvir inibitore NS5A, e l’inibitore non nucleosidico della polimerasi dasabuvir più la ribavirina.

Il dr. Gregory Everson, dell'Università del Colorado ha dichiarato: «Questi risultati sono stati davvero spettacolari; grazie al raggiungimento di altissime risposte virologiche sostenute, abbiamo avuto l'opportunità di esaminare l'impatto di questo regime di trattamento sul fegato».

La nuova analisi è stata condotta per valutare il danno epatico; i ricercatori hanno confrontato i livelli basali di tre enzimi epatici: alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, e gamma glutamil transferasi.
Il dr. Everson ha aggiunto: «Per entrambe le aminotransferasi, ci sono stati miglioramenti altamente significativi rispetto al basale a 12 settimane dopo il trattamento in entrambi i gruppi, e lo stesso valeva per i livelli della glutamil transferasi».

Nei pazienti che avevano elevati livelli di transaminasi al basale, i livelli si normalizzavano dopo 12 settimane di trattamento, dal 70% al 90% dei pazienti.

Tabella 1. Le variazioni di danno epatico

Enzyme                                    Baseline      After Treatment
12-week group         
   Alanine aminotransferase (U/L)         99                  32
   Aspartate aminotransferase (U/L)      88                  33
   Gamma glutamyl transferase (U/L)    94                  33
24-week group         
   Alanine aminotransferase (U/L)        100                 28
   Aspartate aminotransferase (U/L)       92                 29
   Gamma glutamyl transferase (U/L)    100                31

Per valutare l'impatto del regime 3D + RBV sulla funzione epatica, i ricercatori hanno confrontato i livelli di bilirubina coniugata, livelli di albumina e tempo di protrombina.

Il dr. Everson ha aggiunto:  «Ancora una volta, abbiamo dimostrato un miglioramento altamente significativo della bilirubina coniugata e l'albumina in entrambe le braccia. Circa il 90% dei pazienti che avevano anomalie nei valori di bilirubina coniugata prima del trattamento si sono normalizzati nel periodo post-trattamento, così come l'80% e il 90% di quelli con livelli di albumina anormali all'inizio del trattamento.»

Le variazioni di protrombina sono stati significativi nel gruppo di 12 settimane, ma non hanno raggiunto la significatività nel gruppo di 24 settimane. Circa il 60% dei pazienti con livelli di protrombina anormali al basale erano normali al follow-up.

Tabella 2. Le variazioni di funzionalità epatica

Variabile                                     Baseline         dopo il trattamento
Gruppo 12 settimane
    Bilirubina coniugata (mg / dL)        0.30                  0.19
    Albumina (g / dl)                          3.90                  4.10
    Tempo di protrombina (secondi)    11.50                 11.30
24 settimane di gruppo
    Bilirubina coniugata (mg / dL)        0.31                   0.17
    Albumina (g / dL)                         3.90                   4.20
    Tempo di protrombina (secondi)    11.30                 11.20

Per valutare l'impatto del regime 3D + RBV sull’ ipertensione portale, il dr Everson e il suo team hanno usato il surrogato della conta piastrinica, e hanno visto una tendenza verso un aumento della conta piastrinica nel gruppo a 12 settimane.

Un aumento della conta piastrinica potrebbe riflettere una riduzione del sequestro splenico e servire come surrogato di miglioramento dell’ ipertensione portale, ma è necessario un follow-up più lungo per vedere un aumento significativo.

Il dr. Everson ha sottolineato: «Nell'era dell’ interferone, noi tutti abbiamo notato che i pazienti affetti da epatite C con fibrosi avanzata e cirrosi hanno sperimentato una riduzione della mortalità correlata al fegato, mortalità per qualsiasi causa, cancro al fegato, e rischio di scompenso epatico dopo il raggiungimento della risposta virologica sostenuta. Ma l'interferone non è stato ben tollerato in questa popolazione, e i tassi di risposta erano bassi. Ora abbiamo un trattamento senza interferone. Speriamo di avere un impatto su questa condizione in un maggior numero di pazienti».

Il dr. Paul Kwo, della Wayne State University in Indiana ha commentato: «Siamo entrando in un'era in cui stiamo vedendo elevati tassi di guarigione, anche nei cirrotici».

Miglioramenti rapidi
Il dr. Kwo ha aggiunto: «Questo è solo il primo assaggio di quello che penso sarà un gran numero di studi che considereranno i pazienti con cirrosi. La speranza è che, con la normalizzazione dei test epatici, possiamo aspettarci un miglioramento graduale e continuo dei malati con epatite C e cirrosi».

Il dr. Kwo ha anche sottolineato che gli studi precedenti su interferone e ribavirina hanno dimostrato che la cirrosi precoce nei pazienti con epatite C potrebbe essere invertita in coloro che hanno risposto al trattamento: «Non c'è motivo di pensare che non vedremo un andamento simile nei pazienti trattati con questo regime.

Come ha specificato il dr. David Bernstein, della North Shore University Hospital a Manhasset, New York: « La differenza qui è che cureremo un numero molto più grande di pazienti con cirrosi rispetto al passato. Si spera che il numero di pazienti che sviluppano il cancro e cirrosi scompensata diminuirà, così come la necessità di un trapianto. Dobbiamo aspettare e vedere. Questi tipi di studi ci danno speranza sul miglioramento della funzione epatica dopo 12 o 24 settimane di terapia; speriamo di cominciare a vedere la riparazione fegato stesso, una volta che lo stimolo virale sarà sparito, nei pazienti nel lungo periodo come i miglioramenti nella funzionalità epatica che abbiamo osservato nello studio in un breve periodo di tempo».

Infine, entrambi i medici hanno sottolineato, tuttavia, che anche se questi nuovi regimi sono in grado di eliminare il virus in quasi tutti i pazienti ma le persone hanno ancora problemi epatici e hanno ancora bisogno di essere monitorati per possibili complicazioni che potrebbero sorgere a causa della malattia di base.

Emilia Vaccaro