Regimi a base di sofosbuvir, eliminazione virale e regressione della malattia epatica. #EASL2018

Ha cambiato la storia della cura dell'epatite C. Rimane un farmaco chiave di molte associazioni. Nuovi dati ci dicono che può agire anche sulla malattia epatica. Parliamo del sofosbuvir un antivirale ad azione diretta che inibisce l'enzima RNA polimerasi RNA-dipendente(NS5B), essenziale per la replicazione del virus dell'epatite C (HCV). La grande rivoluzione introdotta da questa molecola è stato l'agire direttamente contro il virus, bloccandone il processo di replicazione.

Ha cambiato la storia della cura dell’epatite C. Rimane un farmaco chiave di molte associazioni. Nuovi dati ci dicono che può agire anche sulla malattia epatica. Parliamo del sofosbuvir un antivirale ad azione diretta che inibisce l’enzima RNA polimerasi RNA-dipendente(NS5B), essenziale per la replicazione del virus dell'epatite C (HCV). La grande rivoluzione introdotta da questa molecola è stato l’agire direttamente contro il virus, bloccandone il processo di replicazione.

Uno studio di grandi dimensioni, i cui risultati preliminari sono stati presentati al 53^ International Liver Meeting di Parigi, ha evidenziato che pazienti trattati con terapie a base sofosbuvir oltre a eliminare il virus determinano miglioramenti della malattia epatica, come diminuzione di classe CHILD-PUGH e riduzione della rigidità epatica (stiffness). Dalla stessa analisi si evince anche una diminuzione significativa nella percentuale di epatocarcinomi.

“Lo studio raccoglie 1245 pazienti trattati con terapie a base di sofosbuvir di cui 1115 sono tuttora in trattamento e solo una piccola percentuale ha discontinuato la terapia (10%); l’obiettivo è quello di fornire informazioni sugli outcome a lungo termine” ha sottolineato la dr.ssa Alessandra Mangia Responsabile Unità Dipartimentale di Epatolgia, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza tra gli autori dello studio, ai microfoni di PharmaStar.

Nel nostro Paese il sofosbuvir è stato approvato nel dicembre 2014 e poco prima a livello europeo e americano; in 3 anni e mezzo sono cambiate molte cose nel trattamento di questa infezione, sono stati approvati altri antivirali ad azione diretta (DAA) e man mano sono stati ridotti i tempi di trattamento. Questi DAA, soprattutto in combinazione, permettono l’eliminazione del virus anche in pazienti con genotipi storicamente ritenuti difficili da trattare come il genotipo 3, in pazienti con comorbidità come malattia renale o HIV e in pazienti con fibrosi avanzata e cirrosi.

“Gilead ha cominciato a lavorare sul tema epatite C nel cercare trattamenti sicuri ed efficaci diversi anni fa ed è sempre stata impegnata nel cercare molecole efficaci nell’inibire il virus. La storia di successo di Gilead è una storia di persistenza, di continua ricerca di esperti virologi che hanno sempre cercato nuovi target e terapie orali, che potessero evitare il ricorso all’ interferone, sicure e semplici da utilizzare” ha precisato la dr.ssa Diana Brainard vice president della ricerca clinica sulle malattie epatiche di Gilead Sciences.

E’ stato eseguito un solo studio di fase 3, di confronto tra sofosbuvir più ribavirina e peg-INF e ribavirina genotipo 2 e genotipo 3; “si è, infatti, capito subito che sofosbuvir poteva fare molto di più rispetto ai farmaci di cui disponevamo fino a quel momento. Abbiamo condotto ulteriori studi di fase 3 (non di confronto) per riuscire a dare più ampio accesso al trattamento con sofosbuvir. Il primo step è stato proprio l’approvazione di questo farmaco in combinazione con altri farmaci” ha aggiunto Brainard.

“I dati ad interim presentati a Parigi evidenziano importanti risultati tra cui il cambiamento di classe CHILD-PUG, che è la categoria che determina il rischio clinico di scompenso e morte nei pazienti che hanno una malattia avanzata. Quest’analisi evidenzia che 206 pazienti in classe CHILD B e C avanzata hanno avuto una riduzione di classe del 64% cioè la maggior parte dei pazienti è passato in CHILD A. Oltre a questo dato estremamente importante, è stato anche osservato un miglioramento da parte di molti pazienti nella stiffness epatica (evidenziata al fibroscan). E’ doveroso sottolineate che questi miglioramenti si ottengono in poco tempo e si mantengono nel tempo anche per gli epatocarcinomi per cui il registro conta 120 settimane di follow up” ha proseguito Mangia.

Oggi quasi tutti i DAA sono a somministrazione orale, in una sola pillola ma il primo a garantire questa praticità di utilizzo è stato il sofosbuvir insieme al ledipasvir che è stato approvato un anno dopo l’approvazione del sofosbuvir ed è stato il primo regime a singola pillola ad essere approvato per il trattamento dell’epatite C.

“Questo è stato un momento molto importante come rivoluzione nel trattamento prima di tutto per il genotipo 1 e 4 fino ad espandere le indicazioni anche alle persone con cirrosi scompensata” ha evidenziato Brainard.

Successivamente per avere gli stessi effetti negli altri genotipi, il sofosbuvir è stato valutato insieme ad un inibitore dell’NS5A, il velpatasvir, che ha anche attività pangenotipica in diversi studi clinici di fase 3 in Europa. Stati Uniti, Canada, Australia e Asia portando all’approvazione del farmaco per tutti i genotipi con trattamento per 12 settimane, una pillola una volta al giorno sia in presenza che assenza di cirrosi.

“L’ultimo pezzo del puzzle per quanto riguarda Gilead ed epatite C riguarda la piccola porzione di pazienti che hanno fallito il trattamento con questi antivirali ad azione diretta. Si tratta di un piccolo gruppo perché la risposta virologica sostenuta (SVR) è stata raggiunta da più del 90% dei pazienti trattati con i DAA. Questi pazienti hanno un elevato bisogno medico e per tale motivo abbiamo pensato di combinare sofosbuvir e velpatasvir insieme ad un altro farmaco che si chiama voxilaprevir che ha un diverso meccanismo d’azione. Questa opzione ha completato il nostro quadro sul trattamento fornendo terapie semplici ed efficaci per tutti i tipi di pazienti, ora ci stiamo muovendo verso la completa eliminazione di questa infezione” ha aggiunto Brainard.

Uno dei benefit di avere una terapia efficace e sicura, ben tollerata e con un breve periodo di trattamento è la possibilità di trattare anche le popolazioni speciali come quella pediatrica. Il sofosbuvir è il primo regime a singola pillola che è stato approvato per il trattamento degli adolescenti dai 12 anni in su, è semplice e veloce consentendo il raggiungimento degli stessi benefici dell’adulto.

In conclusione, le opzioni di trattamento per il virus dell’epatite C consentono oggi elevate percentuali di guarigione fino a qualche anno fa impensabili. La prima grande molecola dotata di queste capacità di agire come antivirale direttamente su proteine virali è stato il sofosbuvir che sia da solo che combinato con altri DAA ha cambiato la storia di questa infezione ed ha aperto la porta a nuovi regimi efficaci, sicuri e di durata sempre più breve. Il farmaco rimane ad oggi il singolo agente più utilizzato al mondo per la cura dell’epatite C.