Rifaximina, nuovi dati confermano i benefici nell'encefalopatia epatica

Gastroenterologia
Secondo una revisione sistematica pubblicata sulla rivista Alimentary Pharmacology & Therapeutics, la terapia con l’antibiotico rifaximina migliora gli outcome dei pazienti con encefalopatia epatica e riduce la mortalità per questa condizione patologica. Le evidenze combinate suggeriscono che l’antibiotico potrebbe essere considerato nella gestione evidence-based della malattia.

Come spiegato nello studio, l'encefalopatia epatica è una patologia complessa caratterizzata tra l'altro dalla presenza di iperammoniemia, che disturba in maniera importante la normale funzionalità cerebrale.

Nell'ottica della prevenzione e della terapia di questa condizione patologica, la riduzione della produzione di metaboliti ammonici da parte dell'intestino rappresenta un possibile approccio. Più precisamente l'azione della rifaximina nell'inibire la crescita batterica intestinale, può risultare importante nella riduzione della produzione di questi metaboliti che contribuiscono al peggioramento della sintomatologia clinica.

Gli esperti hanno analizzato 19 studi clinici randomizzati che complessivamente avevano incluso 1.370 pazienti con cirrosi. Gli outcome dei trial sono stati ricalcolati includendo i dati non pubblicati di altri 11 studi rilasciati da aziende farmaceutiche, ricercatori o presi dal sito internet dell’Fda.

Degli studi analizzati, 15 hanno valutato l’encefalopatia epatica conclamata, due l’encefalopatia epatica minima e due la prevenzione secondaria della malattia. La dose di rifaximina utilizzata negli studi era compresa tra 1.100-1.200 mg/die e la durata del trattamento era compresa tra i 5 e i 180 giorni. I gruppi di controllo avevano ricevuto il placebo, disaccaridi non assorbibili o altri antibiotici. Nelle analisi di sensibilità è stato incluso uno studio su pazienti con  encefalopatia epatica associata a shunt portosistemico intraepatico (o TIPS). Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere 1.200 mg/die di rifamixina, nessun trattamento o lattitolo.

I due studi che avevano valutato l’encefalopatia epatica conclamata hanno mostrato che l’uso dell’antibiotico rifaximina previene la patologia con un RR di 1,36 (IC 95%, 1,06-1,65). Dopo l’inclusione del trial su pazienti con TIPS, l’RR si è ridotto a 1,24 (IC 95%, 1,00-1,53).

La risoluzione completa dell’encefalopatia epatica è stata raggiunta da 239 pazienti su 337 randomizzati a rifaximina verso 148 di 304 controlli (RR 1,34, IC 95% 1,11-1,62). E’ stata osservata una chiara differenza (P<0,001) tra gli effetti dell’antibiotico negli studi sull’encefalopatia epatica conclamata e in quella minima.
L’NNT (number needed to treat) era di 6 pazienti nell’analisi globale, di 4 negli studi dove il controllo era il placebo, di 7 negli studi dove il controllo erano i disaccaridi non assorbibili e di 6 negli studi dove il controllo erano altri antibiotici.

In totale, 403 di 486 pazienti trattati con rifaximina verso 299 di 429 controlli hanno mostrato un miglioramento delle manifestazioni dell’encefalopatia epatica. Non è stata osservata alcuna differenza nei risultati dopo stratificazione per tipologia di encefalopatia o di controlli.

Per quanto riguarda la mortalità, in totale, 35 di 533 pazienti trattati con rifaximina e 52 di 549 controlli sono deceduti, dimostrando un effetto positivo sulla mortalità da parte dell’antibiotico (RR: 0,64, 95% CI: 0,43–0,94).

I ricercatori hanno ottenuto dati sugli eventi avversi da 13 trial. Nessuno ha mostrato differenze significative tra rifaximina e i controlli.
Questa review, spiegano gli autori, mostra gli effetti clinicamente rilevanti di rifaximina nella gestione dei pazienti con encefalopatia epatica.
Rifaximina è un antibiotico semisintetico che agisce selettivamente a livello gastro-intestinale (antibiotico non-sistemico). Si tratta di un derivato della rifamicina che si comporta inibendo la sintesi batterica dell'acido ribonucleico (RNA).

Le indicazioni d’uso sono svariate: diarrea del viaggiatore, prevenzione delle complicane infettive associate ad operazioni chirurgiche,  trattamento dell'encefalopatia epatica e dell'iperammoniemia.

L'encefalopatia epatica è una sindrome neuropsichica, è una complicanza metabolica dell'insufficienza epatica grave o uno shunt porto-sistemico. Questa condizione è potenzialmente reversibile con adeguate terapie. La diagnosi è difficile, e viene fatta dopo aver escluso altro tipo di eziologia neurologica, psichiatrica, infettiva e metabolica.

L'encefalopatia epatica è caratterizzata da un vasto spettro di alterazioni che vanno da forme subcliniche, rilevati come onde lente (delta e theta su tutte le derivazioni) all'elettroencefalogramma e/o valutazione neuropsicologica (si parla in questo caso di encefalopatia epatica "minima"), fino a forme conclamate che possono giungere al coma.

L’encefalopatia epatica si sviluppa a partire dall’ NH3 (ammoniaca) che normalmente dovrebbe essere trasformato in urea dal fegato. In assenza della funzionalità epatica NH3 rimane in circolo giungendo fino al SNC a livello del quale svolge svariate azioni tossiche. Per rispondere a questo aumento dell’NH3 tossico, a livello del SNC, viene utilizzato l’α-chetoglutarato che accetta un gruppo amminico e viene trasformato in glutammato. Quest’ultimo si lega all’ammoniaca costituendo glutammina (via normalmente utilizzata dal SNC per costituire questo neurotrasmettitore, ma che in questo caso è estremamente aumentata). Ciò non è scevro da inconvenienti.

N. Kimer, A. Krag, S. Møller, F. Bendtsen, L. L. Gluud,The Effects of Rifaximin in Hepatic Encephalopathy, Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(2):123-132.
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