Il rischio di sviluppare cancro non-melanoma nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale è modestamente elevato in caso di trattamento con tiopurine ma tale rischio non supera il beneficio generato dal trattamento. E’ questo il dato che emerge da un lavoro di meta-analisi pubblicato sulla rivista The American Journal of Gastroenterology.

Le tiopurine sono i farmaci principali per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale (IBD). Esse infatti inducono la remissione nella malattia di Crohn e riescono a mantenere tale remissione sia nei casi di malattia di Crohn che di colite ulcerosa. Vengono utilizzate come terapia adiuvante in pazienti con IBD severo quando la terapia di prima linea con aminosalicilati, antibiotici e corticosteroidi fallisce.

Le terapie immunosoppressive però aumentano il rischio di linfomi e di cancro della pelle (melanoma e non-melanoma) in pazienti che hanno subito trapianto d’organo. Il cancro di tipo non-melanoma (NMSC) è il cancro più frequente, può essere indotto dal trattamento con tiopurine in pazienti trapiantati d’organo ed è stato ipotizzato un effetto similare  anche in pazienti con IBD.

In questo lavoro di meta-analisi, gli autori hanno cercato in librerie elettroniche, tra cui PubMed, OVID, Cochrane library, EMBASE e Cumulative Index, articoli sul rischio di sviluppare NMSC in pazienti con IBD trattati con tiopurine. Sono stati selezionati otto studi coinvolgenti un totale di 60.351 pazienti; quattro studi erano di tipo caso-controllo e quattro erano studi di coorte retrospettivi.
Degli otto studi, cinque erano population-based e tre si basavano su database ospedalieri (hospital-based).

I risultati hanno mostrato che la probabilità, in termini di hazard ratio (HR), di sviluppare NMSC dopo l'esposizione a tiopurine in pazienti con IBD era 2,28 (IC 95%: 1,50-3,45). C'era significativa eterogeneità (I 2 = 76%) tra le due tipologie di studi ma nessuna evidenza di bias di pubblicazione. La meta analisi di regressione ha suggerito che la tipologia di popolazione studiata (hospital-based vs population-based) e la durata del follow-up contribuivano significativamente alla eterogeneità. Le HR sono state ritrovate più alte nelle popolazioni hospital-based con durata più breve degli studi (aHR=7.22; 95% CI, 3.08-16.9) in confronto agli studi population-based (aHR=1.83; 95% CI, 1.2-2.8).
Il rischio di sviluppare NMSC perde la sua importanza quando vengono esclusi studi con follow up minore di 3 anni. Questi studi riportano un rischio più alto perché potrebbero avere regimi terapeutici più intensi; inoltre, la maggior parte degli NMSC vengono scoperti presto nel corso della terapia e quindi con tempi più lunghi di follow up la probabilità diminuisce. E’ stato ipotizzato che la deregolazione immunitaria è la motivazione alla base dell’aumentato rischio di NMSC in tutti i pazienti con IBD e le tiopurine, dai dati ritrovati, possono raddoppiare questo rischio.

Il monitoraggio attento durante il trattamento con tiopurine può anche aumentare il riscontro di lesioni pre-esistenti e che potrebbero essere erroneamente attribuite alle tiopurine.

Questo studio di meta-analisi è accompagnato da diverse limitazioni. Innanzitutto, i due tipi di popolazione studiati e la durata del follow up sono state le principali fonti di eterogeneità dello studio; in più gli otto studi sono stati effettuati in 6 paesi differenti e quindi i pazienti erano esposti a radiazioni UV differenti, la prevalenza dei fumatori era diverso come c’erano anche differenze razziali. In un lavoro precedente, infatti, era stato notato che la probabilità di sviluppare NMSC in pazienti IBD era più alta nei bianchi caucasici rispetto ad altre razze. Anche la definizione di IBD data nei diversi studi era differente: c’è chi definiva il paziente IBD dopo conferma istologica e chi per consulto col medico etc; stessa cosa per la diagnosi di NMSC.

In conclusione, il rischio di sviluppare NMSC a seguito del trattamento con tiopurine nei casi di IBD è  modestamente elevato ma tale rischio è stato sovrastimato a causa di diverse influenze e limiti. Non ci sono comunque evidenze sufficienti per suggerire che l’aumentato rischio per l’NMSC  supera il beneficio che si ottiene dal trattamento con tiopurine.

Ariyaratnam J. Et al; Association between thiopurine use and nonmelanoma skin cancer in patients with inflammatory bowel disease:a meta-analysis.  Am J Gastroenterol 2014; 109: 163-169
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