Un trattamento a base di sofosbuvir e ribavirina somministrato prima del trapianto di fegato (LT) impedisce la comparsa di recidive di epatite C post trapianto in individui con negativizzazione virale da almeno un mese, in parole povere i pazienti guariscono dall’infezione virale C.

Questo importante risultato deriva da uno studio internazionale pubblicato sulla rivista Gastroenterology che è stato seguito da un editoriale di due esperti italiani, il prof. Alessio Aghemo e la dr.ssa Maria Francesca Donato, pubblicato sempre su Gastroenterology e in cui viene sottolineata l’importanza del risultato dello studio.

L’infezione da virus dell’epatite C (HCV), negli individui sottoposti a trapianto, è il principale determinante del rigetto di trapianto e della progressione verso la cirrosi e in alcuni casi anche al decesso.

I regimi a base di interferone riducono le complicanze dopo trapianto ma implicano anche una serie di effetti collaterali che li rendono poco applicabili nel post trapianto. I nuovi regimi a base di agenti ad azione antivirale diretta sono molto più efficaci e sicuri nell’utilizzo nel periodo pre e post trapianto.

Il sofosbuvir è un analogo nucleotidico inibitore della polimerasi dell’HCV (NS5B HCV RNA dependent RNA polymerase); tale farmaco ha ottenuto di recente in Italia il regime di rimborsabilità e il “prezzo” con la pubblicazione della Determina di Aifa sulla Gazzetta Ufficiale del 5 dicembre (GU Serie Generale n.283 del 5-12-2014).

«Fino a ieri se un individuo arrivava al trapianto, infetto da virus dell’epatite C, nel 100% dei casi assistevamo ad una recidiva dell’epatite post trapianto; adesso con questa terapia, se si ha una negativizzazione del virus per almeno un mese nel sangue prima di andare al trapianto, nel 95% dei casi non si ha un ritorno della viremia» queste le parole del prof. Alessio Aghemo, divisione di Gastroenterologia ed Epatologia, Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico-Università degli Studi di Milano e membro della commissione scientifica dell’EASL, ai microfoni di Pharmastar.
Lo studio di fase 2, in aperto ha considerato 61 pazienti con HCV e cirrosi che erano nelle liste d'attesa per LT a causa di un carcinoma epatocellulare (HCC).
I pazienti hanno ricevuto in una fase precedente al trapianto, una volta al giorno 400 mg di sofosbuvir e ribavirina per 48 settimane o fino al momento dell’LT (mediana, 21 settimane [intervallo, 2,3-52,3]) per prevenire le recidive di HCV dopo l’LT.

Quarantasei pazienti sono stati poi sottoposti a LT, 43 dei quali avevano RNA per l’HCV inferiore a 25 UI/ml al momento del trapianto.
Il 70% di questi ha infine raggiunto la risposta virologica sostenuta 12 settimane post-LT (49% della coorte), il 23% aveva l'infezione da HCV ricorrente e il 7% è deceduto (due soggetti per problemi relativi all’organo trapiantato e uno per complicazioni di una trombosi dell'arteria epatica).

Il numero di giorni consecutivi in cui il livello di RNA per l’HCV è stato inosservabile è risultato un predittore di risposta virologica post-LT; pazienti con infezioni ricorrenti avevano una mediana di 5,5 giorni (range, 0-88 giorni) con livello di HCV-RNA non rilevabile rispetto ai 99,5 (range, 1-473 giorni) per i pazienti con risposta virologica post-LT (p<0.001). Nei pazienti che presentavano HCV RNA negatività nel sangue per almeno 30 giorni consecutivi prima di andare al trapianto, il tasso di risposta virologica mantenuta post-LT è stato del 96% (solo 1 caso di recidiva su 26 pazienti)
Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati affaticamento (38%), cefalea (23%) e anemia (21%).

Risultati analoghi sono stati ottenuti dal gruppo del dr. Charlton in uno studio multicentrico, in aperto che ha arruolato e trattato 40 destinatari di LT con un follow-up di 4,3 anni dopo il trapianto e che erano stati trattati con sofosbuvir/ribavirina per 24 settimane. In questo caso il genotipo HCV maggiormente presente era l’1 espresso nell’ 85% dei soggetti reclutati, fibrosi/cirrosi erano presenti nel 63% dei pazienti; la maggior parte dei pazienti (88%) erano non responder a precedenti regimi a base di interferone, compreso il trattamento triplo con inibitori della proteasi di prima generazione.
La risposta virologica sostenuta alla settimana 12 è stata ottenuta in 28 beneficiari di LT (70%).

Il profilo di sicurezza è stato ancora una volta eccellente come gli eventi avversi più comuni che erano affaticamento nel 30%, diarrea nel 28%, cefalea nel 25% e anemia nel 20%. Non si sono verificati casi di decesso o episodi di rigetto.

Il prof. Aghemo ha evidenziato a Pharmastar: «Questi dati sono rivoluzionari perché modificano la gestione del pazienti in lista trapianto. Tutti i pazienti che arrivavano al trapianto di fegato con epatite C, fino ad ora, avevano una recidiva di questa infezione post trapianto; l’epatite C, infatti, torna anche più aggressiva dopo il trapianto, molto più rischiosa per il paziente. Questi pazienti, inoltre, in un periodo breve anche un paio d’anni sviluppano cirrosi epatica da virus post trapianto. Questi dati mostrano chiaramente che effettuando la terapia con sofosbuvir e ribavirina prima del trapianto, nei pazienti candidati al trapianto, ottenendo un virus negativo nel sangue per almeno un mese prima di andare al trapianto (come mostrato dallo studio di Curry et al), questa terapia previene il ritorno dell’epatite C nel 95% dei casi. Questo vuol dire che il paziente è guarito dall’epatite C per sempre, quindi, il fegato che riceve è un fegato che non verrà danneggiato di nuovo dall’epatite C».

I ricercatori nello studio hanno specificato che: "A causa delle piccole dimensioni di questo studio, tutte le conclusioni devono essere considerate di carattere preliminare e richiedono un'ulteriore valutazione in studi più ampi”.
In un editoriale di accompagnamento, il prof. Alessio Aghemo e la dr.ssa Maria Francesca Donato dell’Università di Milano, hanno sottolineato l’importanza di questi risultati “perché forniscono la prova convincente che un trattamento di 24 settimane con sofosbuvir + ribavirina è in grado di eliminare l'infezione da HCV in due terzi dei pazienti, con ovvie conseguenze positive sulla loro prognosi a breve e lungo termine. Per i medici, anche questo è un passo avanti perché offre un approccio sicuro e facile da gestire, privo di tutte le complicazioni e in ultima analisi dei costi indiretti che hanno caratterizzato la gestione dei regimi contenenti interferone."

« AIFA ha recepito questo studio-ha aggiunto il prof. Aghemo a Pharmastar- e tra le indicazioni rimborsate del sofosbuvir c’è questa: “il paziente che è in lista trapianto può essere trattato con sofosbuvir più ribavirina fino alla data del trapianto a patto che ci sia un’attesa in lista LT di almeno 2 mesi”. Viene controllata la viremia quando il soggetto è in terapia e se la sua viremia è negativa da almeno un mese, tale individuo ha il 95% di probabilità di essere guarito per sempre.  Ci sono pero’ dei pazienti che vanno al trapianto molto velocemente e quindi non hanno ancora questo mese di completa negativizzazione che in parole povere vuole dire un rischio di ritorno del virus.

Lo studio in questione ha portato all’approvazione europea di questa terapia che, successivamente, è stata recepita anche dall’AIFA. In questo studio sono stati considerati pochi pazienti e tutti i genotipi ma tra qualche mese avremo i dati reali sia italiani che internazionali».
In conclusione, trattare pazienti infetti da virus C con sofosbuvir e ribavirina prima che vengano sottoposti a un trapianto di fegato, come ha precisato il prof. Aghemo: «evita al paziente trapiantato la principale causa di morte che è proprio l’epatite C».


Emilia Vaccaro