Selonsertib fallisce nello studio STELLAR 3. Per la NASH, Gilead punta sulle associazioni

Dopo i dati non entusiasmanti annunciati due mesi fa su selonsertib e derivanti dallo studio STELLAR-4, sono stati resi noti ieri dei nuovi dati del trial di fase 3, STELLAR 3, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di selonsertib per i pazienti con fibrosi a ponte (F3) a causa di steatoepatite non alcolica (NASH). Anche i nuovi risultati non sono positivi per questo farmaco che non ha raggiunto l'endpoint primario della settimana 48 pre-specificato di un miglioramento istologico di almeno 1 stadio nella fibrosi senza peggioramento della NASH. L'azienda adesso punta alle combinazioni, approccio che stato molto discusso anche durante l'ultimo congresso dell'EASL (European Association for the Study of the Liver).

Dopo i dati non entusiasmanti annunciati due mesi fa su selonsertib e derivanti dallo studio STELLAR-4, sono stati resi noti ieri dei nuovi dati del trial di fase 3, STELLAR 3, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di selonsertib per i pazienti con fibrosi a ponte (F3) a causa di steatoepatite non alcolica (NASH). Anche i nuovi risultati non sono positivi per questo farmaco che non ha raggiunto l'endpoint primario della settimana 48 pre-specificato di un miglioramento istologico di almeno 1 stadio nella fibrosi senza peggioramento della NASH. L’azienda adesso punta alle combinazioni, approccio che è stato molto discusso anche durante l’ultimo congresso dell’EASL (European Association for the Study of the Liver).

Selonsertib è un inibitore orale sperimentale dell’ASK1, enzima collegato a infiammazione e fibrosi.
ASK1 è una proteina che promuove l'infiammazione, l'apoptosi (morte cellulare) e la fibrosi in contesti di stress ossidativo. Lo stress ossidativo può essere aumentato in molte condizioni patologiche, incluse le malattie del fegato come la NASH.

Wall Street, come avevamo già riportato qualche mese fa, non aveva molta fiducia nelle possibilità di successo di questo farmaco già prima di conoscere i dati di STELLAR 3 e 4.

STELLAR-3 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato 802 pazienti e che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di selonsertib in pazienti con fibrosi a ponte (F3) dovuta alla NASH.

Hanno partecipato allo studio adulti idonei di età compresa tra 18 e 70 anni randomizzati a ricevere selonsertib 18 mg (n=322), selonsertib 6 mg (n=321) o placebo (n=159) per un massimo di 240 settimane, per via orale una volta al giorno.

Gli endpoint primari dello studio erano la proporzione di pazienti che raggiungono un miglioramento della fibrosi di almeno 1 stadio in base alla classificazione NASH CRN senza peggioramento della NASH come definito dal punteggio di attività NAFLD (NAS) alla 48a settimana e la sopravvivenza libera alla settimana 240 valutata dal tempo al primo evento clinico.

Gli endpoint secondari includono la percentuale di pazienti con un miglioramento della fibrosi ≥ 1 stadio senza peggioramento della NASH alla settimana 240 e la proporzione di pazienti con risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi alla settimana 48 e alla settimana 240.

Il 9,3% dei pazienti trattati con selonsertib 18 mg (p=0,42 versus placebo) e il 12,1% dei pazienti trattati con 6 mg (p=0,93) ha ottenuto un miglioramento della fibrosi almeno di 1 stadio secondo la classificazione NASH Clinical Research Network (CRN) senza peggioramento della NASH dopo 48 settimane di trattamento, contro il 13,2% con placebo.

Selonsertib è stato generalmente ben tollerato e i risultati di sicurezza sono coerenti con gli studi precedenti.
L’azienda ovviamente sperava in risultati diversi ma continua ad essere impegnata a sviluppare trattamenti altamente efficaci per i pazienti che vivono con fibrosi avanzata a causa della NASH, ritenendo che una terapia efficace per la NASH richiederà in definitiva un approccio combinato che si rivolga a percorsi distinti e coinvolti in parallelo nella patogenesi di questa malattia.

Si attendono infatti con ansia i dati dello studio di combinazione ATLAS di fase 2 di selonsertib, cilofexor e firsocostat in pazienti con fibrosi avanzata dovuta alla NASH, che saranno disponibili entro la fine anno.

Questi composti sperimentali in fase di sviluppo includono selonsertib, l'agonista FXR selettivo non steroideo, cilofexor e l'inibitore ACC, firsocostat, che sono stati studiati nello studio ATLAS di fase 2 come agenti singoli e combinazioni di fibrosi avanzata (F3 e F4) ) a causa di NASH.

Selonsertib, cilofexor e firsocostat, da soli o in combinazione, sono composti sperimentali e non sono approvati dalla Food & Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti o da qualsiasi altra autorità di regolamentazione e la cui sicurezza ed efficacia non sono state stabilite.