L'aggiunta del nuovo inibitore della proteasi dell’HCV simeprevir (ex TMC435) a interferone pegilato e ribavirina ha permesso di ottenere percentuali di cura del 75% in un gruppo di pazienti con infezione sia da HIV sia da HCV, nella maggior parte dei casi con una terapia di durata ridotta nello studio TMC435-C212, presentato ad Atlanta in occasione della 20a Conferenza sui Retrovirus e le Infezioni Opportunistiche (CROI 2013).

Si tratta di uno studio di fase III, in aperto e con un unico braccio, tuttora in corso, di cui sono stati presentati i risultati ad interim a 24 settimane.

Simeprevir viene sviluppato congiuntamente dalla biotech Usa Medivir e da Janssen, la divisione farmaceutica di Johnson & Johnson.
Gli antivirali ad azione diretta hanno aperto una nuova era nel trattamento dell’epatite C cronica. Si profilano all’orizzonte anche i regimi interferon-free, per i quali c’è grande attesa, soprattutto tra i pazienti con malattia epatica avanzata. Anche se i soggetti con una co-infezione da virus HIV  tipicamente manifestano una progressione più rapida dell’epatite, dovranno aspettare più a lungo per poter accedere alle terapie combinate senza interferone, perché i nuovi agenti sono in genere approvati sono per i pazienti con monoinfezione da HCV.

Il lavoro presentato al CROI da Douglas Dieterich del Mount Sinai Medical Center di New York, ha coinvolto 106 pazienti con co-infezione da HCV (di genotipo 1) e HIV, la maggior parte dei quali in terapia antiretrovirale (ART), sia naïve al trattamento anti-epatite C sia non-responder a un trattamento precedente.

La maggior parte (l’85%) erano uomini, l'82% erano bianchi, l'età media era di 48 anni e circa un quarto aveva il genotipo CC del gene IL28B, associato a una buona risposta all’interferone. Poco più dell’80% aveva un’infezione da HCV di sottotipo 1a, difficile da trattare, il 12% una fibrosi epatica avanzata (stadio F3) e il 9% una cirrosi (stadio F4).

La conta mediana delle cellule CD4 era pari a 629 cellule/mm3 (561 cellule/mm3 per chi faceva la ART, 677 cellule/mm3 per quelli che non la facevano). Quasi tutti i pazienti in terapia antiretrovirale avevano un livello di HIV RNA < 200 copie/ml, contro il 23% di quelli non in trattamento con la ART. Quasi tutti erano in trattamento con un NRTI, l'87% con raltegravir, il 15% con rilpivirina, il 3% con maraviroc e il 3% con enfuvirtide.

Tutti i partecipanti sono stati trattati con simeprevir 150 mg una volta al giorno in combinazione con interferone pegilato alfa-2a più ribavirina dosata in base al peso. Sia i pazienti naïve sia quelli ricaduti dopo una precedente terapia a base di interferone sono stati trattati con la combinazione dei tre farmaci per 12 settimane e poi hanno proseguito con la terapia standard fino alla settimana 24.

A quel punto, applicando un algoritmo di terapia guidata dalla risposta, i pazienti che hanno avuto una risposta precoce (definita come un HCV RNA < 25 IU/ml dopo 4 settimane e non rilevabile dopo 12 settimane) hanno interrotto tutti i farmaci dello studio, mentre gli altri hanno continuato a prendere interferone pegilato e ribavirina per ulteriori 24 settimane (per un totale di 48 settimane di terapia). I responder parziali a una terapia precedente con interferone, i cosiddetti ‘null responder’ e tutti i pazienti cirrotici (indipendentemente dalla risposta precedente all’interferone) sono stati trattati per 48 settimane.

Dieterich ha presentato i risultati di un'analisi ad interim su 100 pazienti che hanno completato le 24 settimane di trattamento o interrotto prima di quel punto, di cui 71 hanno raggiunto le 28 settimane di terapia e 27 le 36 settimane.
Dopo 4settimane di terapia, la risposta virologica rapida (RVR) è stata del 66%. I pazienti naive, quelli che avevano avuto una ricaduta e i responder parziali hanno mostrato tutti una buona RVR (71, 93 e 80%, rispettivamente), mentre l’RVR dei ‘null responder’ è stata solo del 37%.

Per quanto riguarda le percentuali di SVR preliminari, calcolate sui pazienti adatti per la terapia guidata dalla risposta, l’SVR4 è stata complessivamente dell’86%, mentre l’SVR12 del 77%. Le percentuali corrispondenti di SVR4 e SVR12 sono state rispettivamente dell’84% e 75% nei pazienti naïve e del 90% e 80% in quelli che avevano avuto una ricaduta in precedenza.
La stragrande maggioranza dei partecipanti (88%) ha soddisfatto i criteri di idoneità alla terapia guidata in base alla risposta e ha finito la cura dopo 24 settimane. In questo gruppo, l’ SVR4 è stata dell'85% e l’SVR12 del 75%.

Nel complesso, la percentuale di fallimento terapeutico è stata del 15%, andando dallo 0% nei pazienti che avevano avuto una ricaduta, al 9% nei pazienti naïve, al 36% per i ‘null responder’ a una terapia precedente. Inoltre, il 13% in totale (10% tra i naïve e 18% tra quelli ricaduti in precedenza) ha avuto una recidiva durante il follow-up post-trattamento. Tutte le recidive si sono verificate in pazienti con HCV di sottotipo 1a. I ‘null responder’ a un trattamento precedente erano ancora in fase di follow-up, ma al momento dell'analisi ad interim il 64% non era andato incontro a un fallimento terapeutico.

Nessuno dei partecipanti in terapia antiretrovirale ha visto aumentare l’HIV RNA, indice di una perdita della soppressione virale. Inoltre, come previsto, la conta assoluta delle cellule CD4 è diminuita durante il trattamento con interferone, ma le percentuali dei CD4 sono aumentate o rimaste stabili.

La terapia con simeprevir, interferone e ribavirina è risultata generalmente sicura e ben tollerata, e il profilo di sicurezza è apparso simile a quello osservato nei pazienti monoinfetti. La frequenza degli eventi avversi gravi è stata del 5% e il 4% dei pazienti ha interrotto il trattamento per questo motivo. I più comuni effetti indesiderati sono stati affaticamento (41%), cefalea (27%) e nausea (26%), tipici della terapia con interferone pegilato e ribavirina. Poco più di un quarto dei partecipanti ha sviluppato neutropenia, il 21% anemia, il 20% prurito e il 17% rash cutaneo. Inoltre, 49 pazienti hanno mostrato aumenti della bilirubina, per lo più lievi o moderati, che non si sono associati a un innalzamento degli enzimi epatici. La frequenza degli eventi avversi di grado 3-4 è stata del 30,2% e quella degli eventi avversi gravi del 4,7%.

Simeprevir aggiunto a interferone pegilato e ribavirina "ha portato a un’alta risposta virologica nei pazienti co-infetti, indipendentemente dalla risposta precedente alla terapia standard" concludono gli autori, aggiungendo che il farmaco è stato ben tollerato, con un profilo di sicurezza simile a quello visto nei pazienti infettati solo dall’HCV.

In una conferenza stampa, Dieterich detto che questi risultati sono “molto incoraggianti" e dimostrano che i pazienti co-infetti hanno risultati "quasi uguali" a quelli degli individui monoinfetti. Inoltre, ha sottolineato che gli inibitori della proteasi di HCV di nuova generazione "rappresentano un significativo passo avanti" rispetto a boceprevir e telaprevir, perché si prendono una volta al giorno, sono più facile da assumere, hanno molti meno effetti collaterali e offrono percentuali di successo più elevati.

Il moderatore della conferenza stampa, David Thomas della Johns Hopkins University di Baltimora, ha affermato  che, mentre l'approvazione delle combinazioni interferon-free non è prevista per quest'anno, quella dei singoli componenti probabilmente ci sarà. Lo scorso 23 febbraio, Janssen ha depositato la domanda di registrazione alle autorità giapponesi.

D. Dieterich et al. Simeprevir with pegylated interferon/ribavirin in patients co-infected with chronic hepatitis C virus and HIV-1: week-24 interim analysis of the TMC435-C212 study. CROI 2013; abstract 154LB
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