Sindrome epatorenale di tipo 1 associata a sepsi: terlipressina e albumina, efficaci e sicure

Gastroenterologia
Il trattamento precoce con terlipressina e albumina in pazienti con sindrome epatorenale di tipo 1 associata a sepsi è efficace e sicuro. I pazienti con associato scompenso epatico acuto e cronico non sempre rispondono al trattamento. E’ quanto riportato nei risultati di uno studio che ha coinvolto ricercatori spagnoli ed italiani e che è stato pubblicato sulla rivista Journal of Hepatology.

La sindrome epatorenale (Hrs) di tipo 1 consiste nel rapido e progressivo deterioramento delle funzioni renali che avviene in pazienti con cirrosi avanzata associata con prognosi infausta. E’ caratterizzata, dal punto di vista pato-fisiologico, da un indebolimento della funzione circolatoria causata da un volume arterioso ridotto secondario ad una massiccia vasodilatazione arteriosa splancnica insieme ad una riduzione del rendimento cardiaco. Tutto ciò causa una vasocostrizione severa a livello renale con drastica riduzione nella filtrazione glomerulare. Questo disturbo può insorgere spontaneamente o svilupparsi in contemporanea a infezioni batteriche, in genere peritonite batterica spontanea (Sbp). L’utilizzo di misure profilattiche, come la somministrazione di albumina in pazienti con Sbp o il trattamento con norfloxacina nei pazienti con cirrosi avanzata, diminuisce la frequenza dell’insorgenza di Hrs di tipo 1.

Purtroppo, la frequenza di insorgenza di questo problema è ancora elevata e causa di morte. C’è quindi necessità di avanzamenti nella terapia per bloccare il prima possibile questo problema.

La terlipressina e l’albumina costituiscono la terapia standard per la sindrome epatorenale di tipo 1 non associata a infezioni attive. La terlipressina è un vasocostrittore, mentre l’albumina è utilizzata al fine di migliorare il basso volume arterioso caratteristico di questa patologia. Il trattamento è efficace nel 50-75% dei pazienti, ma gli studi ad oggi pubblicati hanno sempre escluso pazienti con infezione attiva.

Non ci sono, pertanto, ad oggi informazioni sull’efficacia e la sicurezza di questo trattamento in pazienti con Hrs di tipo 1 associata a sepsi.

Questo studio ha avuto l’obiettivo di analizzare gli effetti di un trattamento precoce con terlipressina e albumina sulle funzioni circolatorie e renali in pazienti con Hrs di tipo 1 e sepsi e di valutare i fattori predittivi di risposta al trattamento.

Lo studio, di tipo prospettico, ha arruolato 18 pazienti con le caratteristiche sopra descritte tra dicembre 2011 e giugno 2013, in 4 ospedali universitari. Tutti i pazienti erano ospedalizzati per cirrosi con infezione batterica o avevano sviluppato un infezione durante l’ospedalizzazione per scompenso acuto della malattia. Sono stati considerati anche due gruppi di pazienti usati come controllo; il primo gruppo era formato da 58 soggetti con Hrs di tipo 1 associata a sepsi e non trattata con terlipressina e albumina e un secondo gruppo di 36 soggetti con l’Hrs-1 classica non associata a sepsi.

La terlipressina è stata, inizialmente, somministrata alla dose di 1mg/4 ore come bolo intravenoso per due giorni. Se al giorno 3 era avvenuto un decremento della creatinina sierica di almeno il 25%, la dose di terlipressina veniva modificata. Negli altri pazienti la dose veniva aumentata fino ad un massimo di 2 mg/4 ore. La terlipressina è stata somministrata fino a quando la creatinina sierica non è diminuita sotto la soglia di 1.5mg/dl o al massimo per 14 giorni. In contemporanea, i pazienti hanno ricevuto anche albumina alla dose di 1 gr per kg di peso corporeo durante le prime 24 ore, seguite da 40 g al giorno, dosaggio necessario ad ottenere una pressione venosa centrale tra 10 e 15 cm di acqua. Se tale pressione aumentava oltre i 15 cm di acqua allora l’albumina veniva ridotto a 20 g al giorno; veniva, invece, mantenuta la dose iniziale se la pressione venosa centrale andava oltre i 18 cm di acqua o se il paziente sviluppava segni clinici o radiologici di edema polmonare.

Le infezione batteriche, durante lo studio, sono trattate con terapia antibiotica a seconda dell’infezione.

Il Dott. Carlo Alessandria, della divisione di gastroenterologia ed epatologia dell’Ospedale San Giovanni Battista di Torino, ha dichiarato a PharmaStar che: “Se l’infezione non viene curata il paziente non risponde alla terapia e spesso il suo destino è il decesso. Questo accade indipendentemente da tutto, quindi, bisogna partire trattando con l’antibiotico corretto secondo le linee guida.”

I risultati hanno mostrato che il trattamento con terlipressina ed albumina è associato a marcati miglioramenti della pressione arteriosa e alla soppressione degli alti livelli dell’attività della renina plasmatica e dei livelli plasmatici di norepinefrina. La risposta al trattamento (creatinina sierica<1.5 mg/dl) è stata raggiunta in 12 su 18 pazienti (67%) ed è stata associata con miglioramenti nella sopravvivenza a 3 mesi rispetto ai pazienti che non hanno avuto risposta.

La velocità di risposta è stata più alta di quella osservata nel gruppo di controllo con Hrs di tipo 1 associata a sepsi ma non trattati (23 rispetto a 58; 40%; p=0.06).

Nel gruppo oggetto di studio le concentrazioni sieriche di creatinina sono diminuite da 2.8±0.3 a 1.2±0.2 mg/dl nei pazienti responsivi (p<0.001), mentre sono rimaste invariate nei non-responders (3.3±0.6 vs 3.2±0.8 mg/dl, p=n.s.). I livelli di creatinina hanno subito un decremento rapido nella maggior parte dei pazienti responsivi; la durata media del trattamento è stata di 6±2 giorni, nei responsivi, e di 3±3 giorni nei non-responders. Il trattamento è stato interrotto in 3 dei pazienti non responders per shock settico, in altri due pazienti per morte da insufficienza multiorgano e, infine, per mancanza di risposta in un paziente.

I non-responders avevano velocità cardiaca al basale significativamente più bassa, test della funzionalità epatica poveri, valori di creatinina sierica leggermente più alti, punteggio Child- Pugh (utilizzato per valutare la gravità delle epatopatie croniche, in particolar modo la cirrosi epatica) e MELD (valuta la gravità del paziente ed è spesso utilizzato per la realizzazione della lista di attesa per il trapianto) più elevati rispetto ai pazienti responsivi.

Lo studio ha esaminato anche la relazione tra la risposta al trattamento e l’insufficienza epatica acuta su cronica (Aclf). Tutti i pazienti inclusi avevano Aclf, avendo livelli di creatinina sotto i 2mg/dl.  E’ stata quindi, utilizzata la classificazione Aclf e il punteggio Clif-Sofa (definisce l’insufficienza d’organo nei pazienti con cirrosi) per identificare questa possibile relazione. Gli autori hanno evidenziato che i pazienti non responders avevano valori più alti del punteggio Clif-Sofa rispetto ai responsivi (14±3 vs 8±1, rispettivamente p<0.001), indicando una maggior severità dell’insufficienza epatica acuta su cronica.

Il trattamento non è risultato efficace in pazienti con Aclf di estrema severità (Clif Sofa>11) mentre si è dimostrato davvero efficace in pazienti con Aclf meno grave. Ciò conferma l’associazione tra l’Hrs di tipo 1 associato a sepsi e la severità dell’Aclf, nella risposta al trattamento.

Il Dott. Alessandria ha sottolineato che: “Il punto più importante dello studio è proprio la novità apportata dal punteggio Clif-Sofa che ha evidenziato come  lo scompenso acuto in un paziente con cirrosi avanzata è un fattore prognostico. Quando, infatti, ci troviamo di fronte ad un paziente con scompenso delle funzioni cardiache e renali la situazione è di una certa gravità ma, in generale, gestibile; nel momento in cui, invece, lo scompenso riguarda anche altri organi e altre funzioni come, ad esempio, la capacità del fegato di generare fattori della coagulazione, il problema è decisamente più serio.”

E’ stato, inoltre, dimostrato che la risposta al trattamento con reversibilità dell’Hrs è fortemente correlato alla risoluzione dell’infezione in corso. Il 92% dei pazienti, infatti, che hanno avuto risoluzione dell’infezione erano in trattamento con terlipressina e albumina rispetto a nessuno dei pazienti in cui l’infezione non si è risolta.

Nessuna differenza significativa, nei biomarcatori urinari e renali al basale, è stata osservata tra i pazienti responsivi e non.

Il trattamento si è dimostrato sicuro e nessun paziente del gruppo responder ha richiesto l’interruzione del trattamento.

In conclusione, tali risultati suggeriscono che la terlipressina e l’albumina potrebbero essere utilizzate nel trattamento precoce di pazienti con sindrome epatorenale di tipo 1 associata a sepsi. Bisogna considerare però, che questo studio ha dei limiti che risiedono nella limitata ampiezza del campione e della mancata randomizzazione del gruppo controllo; quindi, questi risultati andranno confermati in uno studio clinico randomizzato.

Emilia Vaccaro


Rodriguez E. et al. Terlipressin and albumin for type-1 hepatorenal syndrome associated with sepsi. Journal of Hepatology, 2014. Vol. 60 955-961.