Small molecules, cosa sappiamo nelle IBD?

Sono farmaci che usiamo da decenni, soprattutto per altre malattie croniche infiammatorie, ma nell'ultimo periodo sono aumentati gli studi sul loro utilizzo nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD). Laurent Peyrin-Biroulet del Nancy University Hospital, Lorraine University in Francia ha effettuato, durante il 13^ congresso ECCO, una carrellata di queste molecole e di quanto sappiamo su efficacia e sicurezza e un confronto rispetto ai farmaci biologici.

Sono farmaci che usiamo da decenni, soprattutto per altre malattie croniche infiammatorie, ma nell’ultimo periodo sono aumentati gli studi sul loro utilizzo nelle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD). Laurent Peyrin-Biroulet del Nancy University Hospital, Lorraine University in Francia ha effettuato, durante il 13^ congresso ECCO, una carrellata di queste molecole e di quanto sappiamo su efficacia e sicurezza e un confronto rispetto ai farmaci biologici.

La prima rivoluzione nel trattamento dei pazienti con IBD è avvenuto negli ultimi 20 anni con l’introduzione degli anticorpi monoclonali: sono stati introdotti gli anti-TNF, e poi gli anti-integrine o anti-IL23. I farmaci biologici hanno, però, dei limiti come la mancata risposta al trattamento (primary non response) che si ha in una percentuale superiore al 30%, oppure perdita di risposta negli anni, percentuale pari al 10%-20% (secondary non response).

C’è poi il problema della immunogenicità, che è anch’essa collegata alla mancanza di risposta alla terapia. Equivale a circa il 50% del cosiddetto beneficio clinico dopo 5 anni. L’assunzione di questi farmaci può essere collegata a un aumento del rischio di reazioni nel sito di infusione. Problemi di immunogenicità possono anche insorgere con il ritrattamento, che invece non si presenta con le small molecules.
I biologici sono collegati anche ad alti costi (che non cambieranno con l’arrivo delle small molecules) e alla somministrazione per via parenterale.

Small molecules contro biologici
“Ci sono tre categorie di farmaci” ha evidenziato Peyrin-Biroulet nella sua presentazione “le small molecules come l’aspirina, le grandi molecole e poi i biologici”.
Il peso molecolare delle small molecules è meno di 1000 dalton mentre quello dei biologici è più di 1000 dalton. Un’altra differenza consiste nel fatto che le small molecules sono dei piccoli composti organici e per tale motivo sono in grado di avere un’azione intracellulare. Ovviamente la somministrazione è per via orale e l’emività è abbastanza breve; non sono molecole antigeniche, caratteristica molto importante per i pazienti.

Un’altra caratteristica delle small molecules è che i loro generici possono essere considerati simili, mentre per i biologici sono bio-similari.

Ci sono tre categorie di small molecules: gli inibitori Jak, inibitori S1P e poi altre small molecules. JAK inhibitor Sono le small molecules su cui abbiamo più dati; ci sono due diverse tipologie di Jak-inhibitor: farmaci non specifici che bloccano le proteine Jak, come il tofacitinib ed altri più specifici per Jak1, che potrebbero incrementare la specificità dei trattamenti.

Tofacitinib per la colite ulcerosa (studio OCTAVE)
Se osserviamo le percentuali di risposta e remissione clinica o le percentuali di guarigione della mucosa, notiamo che i risul
tati con tofacitinib e gli anticorpi monoclonali sono veramente molto simili, sorprendentemente.

Le dimensioni contano? In una importante e recente network meta- analisi (Bonovas et al, APT 2018) è stato evidenziato che non c’è nessuna differenza tra tofacitinib e anticorpi monoclonali per la percentuale di risposta clinica. Sembra quindi che i risultati si stiano avvicinando.

Un vantaggio importante del tofacitinib è la retention rate; non abbiamo dati sulle IBD, ma li abbiamo per l’artrite reumatoide e sono molto convincenti. Il registro SCQM evidenzia che i dati migliori si ottengono usando il tofacitinib e non i farmaci biologici. Questo vale per l’artrite reumatoide ma probabilmente questi risultati potrebbero ripetersi anche per le malattie croniche infiammatorie intestinali.

Sfortunatamente questo farmaco non è efficace per il Crohn ma abbiamo sempre più dati che dimostrano come l’uso degli inibitori Jak è efficace per il CD (es. filgotinib, upadacitinib).
Bisogna anche considerare la sicurezza degli inibitori Jak; un modo per verificarla è la presenza di Herpes Zoster dopo utilizzo di tofacitinib (questo per l’artrite reumatoide).
È stato dimostrato, molto accuratamente per l’artrite reumatoide, che se si considerano dei farmaci concomitanti (es. metotressato, steroidi), c’è un rischio incrementato nello sviluppo di herpes, che diminuisce con la monoterapia con il solo tofacitinib.

Questo effetto collaterale è comunque gestibile perché in meno del 10% dei pazienti va interrotta la terapia. È quindi un problema di sicurezza gestibile visto che il 40 % circa dei pazienti interrompono la terapia solo temporaneamente.

Le infezioni gravi sono invece collegate alla conta linfocitaria. Bisogna tenerla sotto controllo ogni tre mesi, e se arriva a essere inferiore alle 700-750 cellule/mm3, allora è bene interrompere la terapia e poi riprenderla successivamente.
È stato, inoltre, osservato che i cambiamenti nel profilo lidipico sono modesti e non impattano sull’insorgenza di eventuali eventi cardiovascolari.

Inibitori S1P
Queste molecole agiscono secondo un nuovo meccanismo d’azione, sono dei super agonisti che inducono l’internalizzazione del recettore, rendendo le cellule T non responsive al gradiente SP1 e intrappolandole nel linfonodo.

Uno di questi è fingolimod, approvato per la sclerosi multipla, usato per diversi anni per i pazienti con questa patologia. Si tratta di un modulatore di S1P non selettivo ma purtroppo collegato a rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Questo è dovuto alla non selettività e si spera di ottenere dati migliori con molecole più selettive.
Ci sono dei farmaci più specifici (S1P1 e 5), chiamati ozanimod ed etrasimod. Come ha sottolineato Peyrin-Biroulet “Questi farmaci sembra possano evitare il blocco di S1P1 e S1P3, portando alla diminuizione di eventi cardiovascolari. Se mi chiedete però se questo possa influenzare l’immunosoppressione ed aumentare il rischio di PML, onestamente ad oggi, non ho la risposta”.

Per quanto riguarda ozanimod nella colite ulcerosa, i dati dello studio Touchstone sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine e mostrano che efficacia e sicurezza sono molto simili a quello che si verifica con le altre small molecules; non sono ancora una cura per le IBD, ma trattamenti che possono durare tutta la vita.

Altra categorie di small molecules
Tra queste rientra Mongersen su cui il primo trial di fase II è stato estremamente positivo, ma Celgene ha interrotto la fase III per risultati non positivi emergenti da un’interim analysis.

“Apremilast, inibitore del PDE4 che lavora nella cellula modulando mediatori pro e anti infiammatori, ha invece prodotto risultati abbastanza promettenti che sono stati oggetto di altre presentazioni in questo congresso” ha aggiunto Peyrin-Biroulet.

Concludendo, le small molecules sono preferite dai pazienti per la somministrazione orale; non sono immunogeniche e sono efficaci nei pazienti che hanno fallito il trattamento con i biologici.
Però ci sono ancora delle domande che richiedono una risposta: quale sarà il posizionamento di queste molecole considerando l’attuale armamentario terapeutico? La specificità degli inibitori Jak e S1P come impatterà sul rapporto rischio/beneficio?

Inoltre, bisogna indagare meglio la combinazione con altri farmaci, ad oggi sappiamo che la combinazione con farmaci a base di cortisone può portare risultati avversi; dal punto di vista della sicurezza bisognerà monitorare eventuali infezioni, profilo lipidico. Infine, bisognerà capire se la somministrazione orale potrebbe essere accompagnata da problemi di aderenza.

Laurent Peyrin-Biroulet. Small molecules are back. ECCO 2018 14-17 febbraio Vienna