Sofosbuvir-velpatasvir, dal NEJM la conferma dell'efficacia sui 6 genotipi anche nei pazienti HCV cirrotici

Gastroenterologia

Il trattamento dei pazienti con infezione da virus dell'epatite C (genotipo dall'1 al 6) con il regime a singolo compressa di sofosbuvir e velpatasvir per 12 settimane è altamente efficace per un ampio spettro di pazienti, anche nei casi di cirrosi compensata. E' quanto mostrato dallo studio ASTRAL-1 i cui risultati finali sono stati pubblicati da qualche giorno sul New England Journal of Medicine.

Il trattamento dei pazienti con infezione da virus dell’epatite C (genotipo dall’1 al 6) con il regime a singolo compressa di sofosbuvir e velpatasvir per 12 settimane è altamente efficace per un ampio spettro di pazienti, anche nei casi di cirrosi compensata. E’ quanto mostrato dallo studio ASTRAL-1 i cui risultati finali sono stati pubblicati da qualche giorno sul New England Journal of Medicine.
L’Infezione da HCV cronica provoca progressiva fibrosi epatica, che può portare alla cirrosi, scompenso epatico, e carcinoma epatocellulare. 
Oggi ci sono combinazioni efficaci di agenti antivirali ad azione diretta per la maggior parte dei pazienti, ma nella scelta di un regime adeguato, i medici devono prendere in considerazione la storia di trattamento del paziente, genotipo e sottotipo, fase di fibrosi, e, in alcuni casi, i modelli di resistenza agli antivirali. Alcuni regimi includono anche la ribavirina, che è collegata ad anemia e altri effetti collaterali ed è teratogeno.
Sofosbuvir (SOF) è un noto analogo nucleotidico che agisce come inibitore della polimerasi dell'HCV NS5B. E’ approvato per il trattamento dell’HCV in combinazione con una varietà di altri agenti, compresi gli inibitori NS5A, ribavirina e peginterferone.
Velpatasvir (ex GS-5816, Gilead Sciences) è un nuovo inibitore pangenotipico dell’ NS5A con attività antivirale contro i repliconi dell’HCV nei genotipi dall’1 al 6.
Negli studi di fase 2, la combinazione di 400 mg di SOF e 100 mg di velpatasvir (VEL) con o senza ribavirina ha determinato alti tassi di risposta virologica sostenuta in una vasta gamma di pazienti affetti da HCV. Tra questi vi erano sia soggetti precedentemente trattati e non trattati, con e senza cirrosi compensata, con HCV di tutti e sei i genotipi.
L'inclusione della ribavirina non ha dato miglioramenti dell'efficacia, ma è stato associato a un lieve aumento dell' incidenza di alcuni eventi avversi , tra cui anomalie ematologiche.

L'FDA ha classificato il regime SOF/VEL come terapia innovativa, designazione di norma riservata ai farmaci sperimentali che potrebbero rappresentare un progresso significativo rispetto alle opzioni terapeutiche disponibili al momento.
E’ notizia di qualche giorno fa che la Food and Drug Aadministration  ha acconsentito ad esaminare in via prioritaria la domanda di approvazione (NDA).
L'NDA per il regime SOF/VEL è avvalorata dai dati emersi da quattro sperimentazioni ASTRAL di Fase III, in cui si è valutata la terapia combinata a dosaggio fisso per il trattamento dell'epatite C di genotipo 1-6.
Questo lavoro mostra proprio uno di questi studi, lo studio di fase 3 ASTRAL-1 in cui è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di 12 settimane di trattamento con una combinazione a dose fissa di VEL e SOF in pazienti precedentemente trattati e non trattati con infezione cronica da HCV di genotipo 1, 2, 4, 5, o 6, compresi quelli con cirrosi compensata.
Sono stati arruolati pazienti da 81 siti negli Stati Uniti, Canada, Europa e Hong Kong.
In questo studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con HCV di genotipo 1, 2, 4 o 6 sono stati randomizzati in un rapporto di 5:1 per ricevere il farmaco di associazione a dose fissa contenente 400 mg di SOF e 100 mg di VEL, somministrato per via orale una volta al giorno per 12 settimane, o una compressa placebo per abbinare il trattamento attivo una volta al giorno per 12 settimane. I pazienti nel gruppo placebo erano eleggibili per il trattamento differito con 12 settimane di SOF-VEL.
L'end point primario di efficacia era il tasso di risposta virologica sostenuta, che è stata definita come un livello di HCV RNA inferiore a 15 UI per ml 12 settimane dopo la fine del trattamento in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di SOF-VEL o placebo
Gli endpoint secondari includevano il tasso di eventi avversi e le interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi.
Degli 847 pazienti che sono stati inizialmente proiettati, 741 sono stati arruolati e 706 sottoposti a randomizzazione.
Nel gruppo SOF-VEL, il 34% dei pazienti aveva HCV di genotipo 1a, il 19% genotipo 1b, il 17% genotipo 2, il 19% genotipo 4, il 6% genotipo 5 e il 7% genotipo 6. Il 19% dei pazienti era cirrotico, il 69% aveva genotipo IL28B non-CC (che è associato con una ridotta risposta al trattamento anti-HCV), e il 32% aveva ricevuto un precedente trattamento infruttuoso per l'HCV.
Nel complesso, il tasso di risposta virologica sostenuta nei pazienti che hanno ricevuto 12 settimane di SOF-VEL è stato del 99% (95% intervallo di confidenza [IC], da 98 a> 99), che era significativamente superiore all'obiettivo prespecificato dell’ 85% (p <0.001).
Nessuno dei 116 pazienti nel gruppo placebo ha avuto una risposta virologica sostenuta.
I tassi di risposta virologica sostenuta erano simili indipendentemente dal genotipo dell’HCV: 98% (95% CI, da 95 a> 99) nei pazienti con infezione da genotipo 1 bis, 99% (95% CI, da 95 a 100) con il genotipo 1b, 100% ( 95% CI, 97-100) con genotipo 2, 100% (95% CI, 97-100) con genotipo 4, 97% (95% CI, da 85 a> 99) con genotipo 5, e 100% (95% CI , da 91 a 100) con genotipo 6. 
Dei 121 pazienti con cirrosi, 120 (il 99% [95% CI, da 95 a> 99]) hanno avuto una risposta virologica sostenuta.
Dei 624 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di SOF-VEL, 2 (<1%) hanno avuto fallimento virologico.
I 2 uomini avevano RNA per l’HCV non rilevabile alla settimana 4 di trattamento, ed entrambi avevano una ricaduta virologica dopo 4 settimane di trattamento.
I tassi di risposta virologica sostenuta in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi quelli con cirrosi epatica (99%) e precedente esperienza di trattamento (> 99%), erano alti.
Al basale, le varianti di resistenza associate all’ NS5A sono stati rilevati in 257 dei 616 pazienti (42%), per i quali erano disponibili dati di sequenziamento. Di questi 257 pazienti, 255 (99%) hanno raggiunto una risposta virologica sostenuta.
Varianti associate a resistenza all’ NS5B sono stati rilevate al basale in 54 dei 601 pazienti (9%), per i quali erano disponibili dati di sequenziamento. Non sono state rilevate varianti S282. Tutti i 54 pazienti hanno avuto una risposta virologica sostenuta.
Dei 624 pazienti del gruppo SOF-VEL, 1 (<1%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso prematuro.
Un totale di 15 pazienti (2%) nel gruppo SOF-VEL ha avuto 19 eventi avversi gravi e si è verificato un decesso nel gruppo SOF-VEL.
Non vi era alcuna differenza significativa nei tassi di eventi avversi nel gruppo SOF-VEL e nel gruppo placebo (78% e 77%, rispettivamente). I tassi dei singoli eventi avversi non differivano significativamente tra i due gruppi. Gli eventi avversi più comuni sono stati: cefalea, affaticamento, nasofaringite e nausea.
In conclusione, il trattamento con il regime a singola compressa di sofosbuvir e velpatasvir per 12 settimane si è dimostrato molto efficace in tutti e 6 i genotipi dell’HCV e anche in pazienti con cirrosi compensata. Nella maggior parte dei casi gli eventi avversi sono stati lievi e controllabili.
Emilia Vaccaro
Jordan J. Feld et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection
N Engl J Med 2015; 373:2599-2607December 31, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1512610

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