Gastroenterologia

Sofosbuvir/velpatasvir in pazienti con HCV di genotipo 3 con cirrosi: 12 settimane per mettere ko il virus. #EASL2018

Una ulteriore conferma dell'efficacia della combinazione sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL) arriva da uno studio presentato dalla prof.ssa Maria Buti, professore di Medicina presso l'Hospital Universitario Vall d'Hebron di Barcellona, al 53° International Liver Congress tenutosi a Parigi dall'11 al 15 aprile 2018. Dodici settimane di terapia con SOF/VEL+ ribavirina in pazienti HCV genotipo 3 con cirrosi compensata consentono il raggiungimento di tassi elevati di SVR12.

Una ulteriore conferma dell’efficacia della combinazione sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL) arriva da uno studio presentato dalla prof.ssa Maria Buti, professore di Medicina presso l’Hospital Universitario Vall d'Hebron di Barcellona, al 53° International Liver Congress tenutosi a Parigi dall’11 al 15 aprile 2018. Dodici settimane di terapia con SOF/VEL+ ribavirina in pazienti HCV genotipo 3 con cirrosi compensata consentono il raggiungimento di tassi elevati di SVR12.

La combinazione SOF/VEL aveva infatti già dimostrato, sia negli studi clinici sia in real world, di consentire il raggiungimento di elevate percentuali di risposta virologica sostenuta a 12 settimane dopo il termine del trattamento (SVR12) in pazienti con epatite da virus C (HCV) e pan-genotipici (genotipi 1-6).
Lo scopo di questo studio, effettuato in Spagna, era di valutare SOF/VEL somministrato per 12 settimane, con o senza ribavirina (RBV), in pazienti con HCV genotipo 3 e cirrosi compensata, per confermare i dati in letteratura che evidenziano tassi di SVR12 del 91-95% nei soggetti con cirrosi e del 97% in quelli non cirrotici.

La scelta della popolazione con genotipo 3 è stata dettata dall’elevata frequenza di tale forma (54 milioni di casi, corrispondenti a circa il 30% di tutti i pazienti con HCV2) e dalla difficoltà a trattarla. Ciò rende ancora più probanti i risultati dell’analisi.
Prima di approfondire lo studio, riassumiamo brevemente le caratteristiche della combinazione SOF/VEL.
SOF/VEL è un farmaco antivirale ad azione diretta costituito da sofosbuvir, un inibitore nucleotidico dell’RNA polimerasi RNA-dipendente denominata NS5B e codificata da un gene del virus dell’HCV, associato a velpatasvir, un inibitore di 2a generazione attivo contro la proteina NS5A implicata nella sintesi e rilascio del virus, entrambi con potente attività antivirale pan-genotipica.

La combinazione ha ottenuto, nel 2016, l’indicazione per il trattamento dell’HCV negli adulti, con una posologia di una compressa al giorno per via orale. Dalle Linee Guida è considerato farmaco di prima linea per la maggior parte dei pazienti con HCV, genotipo 3 e cirrosi compensata: per le EASL in associazione a RBV se in presenza di mutazione Y93H o se il test NS5A RAS non è disponibile, per le AASLD/IDSA in associazione a RBV se in presenza di mutazione Y93H o se il paziente è già stato trattato.

Lo studio è stato condotto in aperto in 29 centri spagnoli su pazienti naive al trattamento o già trattati, anche con inibitori della polimerasi inversa NS3/4 o NS5B, che sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a SOF/VEL (n=101) o a SOF/VEL+RBV (n=103) per 12 settimane e poi stratificati a seconda del trattamento.
Sono stati valutati i livelli di HCV RNA (LLOQ* 15 UI/ml, *Limite inferiore di quantificazione), le sostituzioni associate a resistenza, la cirrosi con biopsia epatica, fibrotest o fibroscan.
Come endpoint primario di efficacia è stata scelta la SVR12 (HCV RNA
Le caratteristiche basali dei due gruppi sono risultate analoghe per età media (51 anni) e tasso di pre-trattamento (27%), con lievi differenze tra i pazienti in terapia con SOF/VEL rispetto a quelli trattati con SOF/VEL + RBV in termini di HIV (16% vs 14%), sesso maschile (74% vs 85%). Lo studio è stato completato dal 99% dei soggetti in entrambi i gruppi.

La SVR12 è stata riscontrata nel 91% (92/101) del gruppo senza RBV e nel 96% (99/103) di quello con RBV, con tassi di recidiva inferiori per quest’ultimo (5% vs 2%).

L’analisi della SVR12 a seconda della terapia precedente ha fatto registrare un’efficacia lievemente maggiore per i pazienti pre-trattati (n=55) rispetto ai naive (n=149): 96%, sia nel gruppo SOF/VEL senza RBV sia in quello con RBV (1 recidiva in entrambi) vs 89% (4 recidive, 1 non responder, 1 interruzione per EA, 1 perso al follow-up) nel gruppo SOF/LEV senza RBV e 96% (1 recidiva e 2 persi al follw-up) in quello con RBV.

Per ciò che riguarda l’aspetto virologico, in pazienti con NS5A RAS, la SVR12 è stata raggiunta dall’84% dei soggetti trattati con SOF/LEV e dal 96% di quelli in terapia con SOF/LEV + RBV; nei pazienti senza RAS le percentuali sono state leggermente superiori: 96% nei soggetti trattati con SOF/LEV e 99% in quelli in terapia con SOF/LE+RBV.

Per ciò che concerne i pazienti con mutazione Y93H, la SVR è stata ottenuta dal 50% nel gruppo SOF/LEV senza RBV e dal 90% in quello con RBV.

La valutazione della sicurezza ha evidenziato una frequenza totale degli EA sensibilmente maggiore nei pazienti trattati con RBV (75%) rispetto a quelli che non l’assumevano (48%). Quelli più frequenti (>10%) sono stati astenia (12% vs 27%), cefalea (8% vs 24%) e insonnia (1% vs 12%).

Al contrario, gli EA di grado 3-4 e quelli gravi sono risultati leggermente più comuni nel gruppo SOF/LEV senza RBV: 2% vs 1% e 4% vs 2%, rispettivamente. Non si è registrato alcun decesso e solo una interruzione a causa di EA in entrambi i gruppi. Le alterazioni nei parametri di laboratorio di grado 3-4 sono state del 7% nei soggetti in terapia con SOF/LEV senza RBV e del 16% in quelli trattati anche con RBV e un livello di Hb
In conclusione, lo studio ha dimostrato come 12 settimane di terapia con SOF/VEL+RBV in pazienti HCV genotipo 3 con cirrosi compensata consenta il raggiungimento di tassi elevati di SVR12.
Da rilevare come l’aggiunta di RBV a tale combinazione abbia ridotto le recidive dal 5% al 2%, mentre il pre-trattamento non abbia influenzato l’outcome della terapia.
SOF/VEL si è inoltre dimostrato ben tollerato e, rispetto a SOF/VEL+RBV, non ha prodotto la tossicità comunemente associata a tale combinazione.

Buti M. et al., Safety and efficacy of sofosbuvir/velpatasvir with and without ribavarin in genotype 3 HCV-infected patients with cyrrosis. The International Liver Congress, Parigi 11- 15 aprile 2018
Messina JP. Hepatology. 2015 Jan;61(1):77-87. doi: 10.1002/hep.27259. Epub 2014 Jul 28.