La steatoepatite non alcolica è la principale causa di malattia cronica del fegato, ora che abbiamo capito come sconfiggere il virus dell’epatite C. La Nash è anche  il precursore del cancro primario del fegato e ha una crescente indicazione al trapianto epatico.

Di seguito abbiamo cercato di riassumere i recenti sviluppi nel campo della gestione di questa patologia.
L’aumento di questa patologia nella popolazione generale dipende principalmente dalla crescita esponenziale di adulti, ma anche bambini, obesi (duplicati gli adulti, triplicati i bambini, negli ultimi 10 anni). L’obesità contribuisce anche all’insorgenza del diabete e dell’ipercolesterolemia, che possono esacerbare la morbidità nei pazienti con NASH. La  mortalità in questi pazienti è legata spesso a disturbi cardiovascolari e, non allo stadio finale della malattia.

Le raccomandazioni per la prevenzione e il trattamento dell’obesità e delle complicazioni epatiche suggeriscono la perdita di peso, cambiamenti nello stile di vita, attività fisica, controllo della glicemia e trattamento dell’iperlipidemia con statine.

Basta una riduzione del 7-10% nel peso corporeo per avere miglioramenti significativi della NASH. La perdita di peso abbinata all’esercizio hanno effetti positivi su: obesità addominale, resistenza all’insulina, malattie cardiovascolari e tutte le patologie associate al grasso epatico (1-2)

La perdita di peso è un obiettivo difficile da raggiungere per medici e pazienti; non esistono terapie farmacologiche realmente efficaci anche se c’è un crescente interesse nello sviluppare strategie farmacologicamente attive nel trattamento della NASH, preservare e bloccare la progressione della fibrosi epatica.

Alla fine dello scorso mese di gennaio il Chmp dell’Ema ha dato parere positivo all’approvazione di liraglutide per il trattamento dell’obesità. Liraglutide è il primo analogo del Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) umano, già disponibile anche nel nostro Paese in monosomministrazione giornaliera per il trattamento del diabete di tipo 2.  Liraglutide è disponibile per via iniettiva e viene somministrato una volta al giorno.
L’approvazione per la nuova indicazione è supportata dai dati di efficacia provenienti da 4 studi di fase 3 condotti su oltre 5000 pazienti.
Per questa molecola si aspettano i dati dal "real-world" sia riguardo alla sicurezza che all’efficacia nel lungo periodo.

Trattamento attuale della NASH
Le opzioni terapeutiche sono subottimali soprattutto a causa della parziale comprensione dei meccanismi patofisiologici alla base della patologia. Le terapie che sono state proposte vanno a colpire i pochi elementi noti alla base della patofisiologia: resistenza all’insulina, che determina l’accumulo lipidico negli epatociti, perossidazione lipidica, produzione di specie reattive e conseguente infiammazione (3).
Uno studio clinico ha confrontato un antiossidante, la vitamina E a un agonista del recettore della proliferazione dei perossisomi (PPAR gamma) e ha mostrato miglioramento dell’infiammazione con entrambi i farmaci ma nessun effetto sulla fibrosi nel lungo periodo.

I nuovi target terapeutici
Recentemente c’è stato un crescente interesse nello sviluppo di strategie per controllare le manifestazioni cliniche della NASH (iperlipidemia e insulino-resistenza) che cercano di rallentare la progressione verso la fase finale della malattia. In questo caso sono state valutate terapie antifibrogeniche.
Al momento sono in corso studi clinici su varie molecule. La gran varietà di approcci riflette il pathway multiplo e interattivo che causa la NASH e la progressione a fibrosi. Diverse molecole sono biologicamente plausibili e hanno un forte razionale preclinico.

Tra queste troviamo:
Agonisti del recettore FXR (Farnesoid X receptor); soli o in combinazione con gli agonisti della proteina G accoppiata al recettore 5 (TGR5).
Coniugati acidi grassi-acidi biliari
Antiossidanti (S-adenosilmetionina)
Agenti antifibrotici (simtuzumab e anticorpi monoclonali anti-lysyl oxidase)
Agonisti del PPAR alfa/delta (GFT505)
Antagonisti del recettore tipo 2 e 5 delle chemochine (cenicriviroc [CVC])
Report preliminari sull’efficacia e la sicurezza di questi agenti sono stati pubblicati; ci sono anche altre ipotesi in fase di sviluppo iniziale ma che potrebbero aprire delle reali possibili di farmaci "anti-NASH".

Emilia Vaccaro
1.    Patel NS, Doycheva I, Peterson MR, et al. Effect of weight loss on magnetic resonance imaging estimation of liver fat and volume in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:561-568. Abstract
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2.    Glass LM, Dickson RC, Anderson JC, et al. Total body weight loss of ¡Ý10% is associated with improved hepatic fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci. 2014 Oct 30. [Epub ahead of print]
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3.    Nobili V, Alkhouri N, Alisi A, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a challenge for pediatricians. JAMA Pediatr. 2015;169:170-176.
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