Steatoepatite non alcolica, al congresso Usa presentati i dati dei farmaci di Gilead in sviluppo clinico #AASLD2018

Presentati al congresso annuale dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) appena concluso a San Francisco i nuovi dati a supporto del programma di sviluppo clinico di Gilead per la fibrosi avanzata dovuta alla steatoepatite non alcolica (NASH) e sull'utilità dei test non invasivi per l'identificazione dei pazienti con fibrosi avanzata a causa della malattia. Dopo aver sostanzialmente risolto il problema dell'epatite C, perlomeno nei Paesi più avanzati, la NASH è forse il tema più discusso al convegno di quest'anno e sono diverse le aziende con terapie in fase clinica intermedia o avanzata.

Presentati al congresso annuale dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) appena concluso a San Francisco i nuovi dati a supporto del programma di sviluppo clinico di Gilead per la fibrosi avanzata dovuta alla steatoepatite non alcolica (NASH) e sull’utilità dei test non invasivi per l'identificazione dei pazienti con fibrosi avanzata a causa della malattia. Dopo aver sostanzialmente risolto il problema dell’epatite C, perlomeno nei Paesi più avanzati, la NASH è forse il tema più discusso al convegno di quest’anno e sono diverse le aziende con terapie in fase clinica intermedia o avanzata.

Il candidato principale di Gilead è GS-9674, un agonista selettivo non steroideo del recettore farnesoide X (FXR), entrato nel portafoglio prodotti della compagnia americana nel 2015 grazie all'acquisizione di Phenex Pharmaceuticals, che finora ha dimostrato risultati incoraggianti in più patologie epatiche.

L'FXR è un recettore ormonale nucleare molto presente nell'intestino e nel fegato che regola l'omeostasi degli acidi biliari, dei lipidi e del glucosio che può contribuire a contenere la steatosi epatica e la flogosi e a prevenire lo sviluppo di fibrosi epatica. Lega gli acidi biliari e l'acido chenodesossicolico, e una volta attivato da questo legame, migra nel nucleo della cellula dove attiva degli elementi di risposta ormonali nucleari. Questi a loro volta sovraregolano dei geni che controllano la produzione del colesterolo.

La NASH è una grave malattia epatica cronica caratterizzata da flogosi e accumulo eccessivo di depositi di grasso nel fegato, che può causare fibrosi progressiva e insufficienza epatica. Si stima che affligga il 10-20 per cento della popolazione nei Paesi sviluppati, con 15 milioni di pazienti nei soli Stati Uniti, ed è associata a uno stile di vita sedentario con una dieta ipercalorica.

Uno studio clinico con GS-9674 nella NASH
In un trial randomizzato e controllato verso placebo 140 pazienti con NASH hanno ricevuto una dose da 100 mg o 30 mg di GS-9674 o placebo per via orale una volta al giorno per 24 settimane. I risultati hanno mostrato una riduzione di almeno il 30% percento nel grasso epatico misurato mediante MRI-PDFF (magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction) nel 38,9% dei pazienti trattati con 100 mg (p=0,011 vs placebo), nel 14% di quelli trattati con 30 mg (p=0,87 vs placebo) e nel 12,5% dei soggetti che hanno ricevuto il placebo.

Dopo 24 settimane di trattamento, i pazienti con NASH arruolati nei bracci attivi dello studio hanno ottenuto miglioramenti nei test di biochimica epatica (livelli sierici di gamma-GT) e nei marcatori di ridotta sintesi degli acidi biliari.

Il farmaco è stato generalmente ben tollerato, anche se il 14% dei pazienti nel braccio da 100 mg e il 4% nei bracci 30 mg e placebo hanno riportato prurito da moderato a grave. Le variazioni nel profilo lipidico e nei parametri glicemici non erano differenti con il trattamento attivo e con il placebo, secondo quanto comunicato dall’azienda. Oltre il prurito, gli eventi avversi più comuni nei pazienti sottoposti a GS-9674 sono stati l'infezione del tratto respiratorio superiore, mal di testa e affaticamento. Il trattamento è stato interrotto a causa di eventi avversi in un paziente trattato con la dose da 100 mg, cinque con i 30 mg e due con placebo.

Combinare più farmaci per la NASH: lo studio ATLAS
Un trial clinico separato di fase II, denominato ATLAS, ha completato l’arruolamento e valuterà in pazienti con fibrosi avanzata dovuta alla NASH la combinazione tra GS-9674, selonsertib, un regolatore del segnale dell’apoptosi cellulare, e l’inibitore sperimentale dell'acetil-CoA carbossilasi (ACC) GS-0976 da solo o in combinazione.

Questo studio randomizzato e in doppio cieco di 52 settimane valuterà il miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH, eventi avversi e anomalie di laboratorio in circa 350 pazienti. La compagnia prevede che verrà completato entro la fine del 2019.

GS-9674 nella colangite sclerosante primitiva
I risultati di uno studio di fase II su GS-9674 presentato al congresso hanno mostrato miglioramenti nella biochimica epatica e nei marcatori di colestasi in pazienti con colangite sclerosante primitiva (PSC), una rara condizione cronica che causa l’infiammazione della rete di condotti che drenano la bile dal fegato e che può nel tempo causarne la cicatrizzazione. La PSC può portare a cirrosi, insufficienza epatica e persino cancro dei dotti biliari.

Lo studio in doppio cieco e controllato con placebo ha arruolato 52 pazienti non cirrotici con PSC, randomizzati a ricevere 100 mg o 30 mg di GS-9674 o placebo per via orale una volta al giorno per 12 settimane. Al termine, secondo quanto riferito da Gilead, i pazienti trattati con la dose da 100 mg hanno dimostrato miglioramenti significativi nei test di biochimica epatica e le maggiori riduzioni degli acidi biliari sierici.

Test diagnostici meno invasivi
L’analisi dei dati dei trial clinici di fase III STELLAR su selonsertib ha consentito di determinare se i test non invasivi possono identificare con precisione i pazienti con fibrosi avanzata a causa della NASH, e potenzialmente ridurre la necessità di biopsia epatica. L'uso dell'indice Fibrosis-4 (FIB-4), del test ELF (Enhanced Liver Fibrosis) e della misura della rigidità epatica con FibroScan (FS) hanno dimostrato buone sensibilità e specificità nel riconoscimento della fibrosi avanzata dovuta alla NASH quando confrontati con la biopsia epatica. Inoltre, l’impiego consequenziale del test FIB-4 seguito da FS o da ELF, ha permesso una accurata identificazione della fibrosi avanzata nel 76-81% dei pazienti, riducendo al contempo la frequenza di risultati indeterminati fino al 13%.

Anche se la biopsia epatica rimane il gold standard per gli studi clinici, i nuovi risultati suggeriscono che gli attuali test non invasivi potrebbero rappresentare per i medici una opzione potenzialmente semplice da utilizzare nella pratica clinica, ha commentato Gilead.

Quando avremo i primi dati di fase III?
Occorrerà aspettare la prima metà del 2019 per conoscere i dati dei programmi clinici STELLAR 3 e STELLAR 4 nei quali Gilead sta valutando selonsertib in monoterapia per la cura della NASH, in pazienti con fibrosi F3 e F4.