Gastroenterologia ed epatologia

Steatoepatite non alcolica, dati incoraggianti dall'immunomodulatore cenicriviroc

Arrivano dati positivi per i pazienti affetti da steatoepatite non alcolica (NASH). Uno studio presentato al meeting annuale dell' American Association for the Study of Liver Diseases ha evidenziato che l'immunomodulatore sperimentale, cenicriviroc, è stato efficace nel migliorare la fibrosi nei pazienti con NASH. Questi dati derivano da uno studio di fase 2b, il trial CENTAUR che è ancora in corso e che al momento non ha però prodotto risultati positivi direttamente sulla malattia.

Arrivano dati positivi per i pazienti affetti da steatoepatite non alcolica (NASH). Uno studio presentato al meeting annuale dell’ American Association for the Study of Liver Diseases ha evidenziato che l'immunomodulatore sperimentale, cenicriviroc, è stato efficace nel migliorare la fibrosi nei pazienti con NASH. Questi dati derivano da uno studio di fase 2b, il trial CENTAUR che è ancora in corso e che al momento non ha però prodotto risultati positivi direttamente sulla malattia.
Si stima che tra 6 milioni e 10 milioni di persone negli Stati Uniti con NASH sono ad alto rischio di fibrosi del fegato e sono a rischio particolarmente elevato di progressione verso la cirrosi, carcinoma epatocellulare, o morte per insufficienza epatica.
Tra le nuove opzioni terapeutiche in fase sperimentale vi è anche cenicriviroc, un antagonista del recettore C-C per chemochine 2 e di tipo 5 che lo scorso luglio non era riuscito a raggiungere l'endpoint primario in uno studio di fase IIb. Per tale motivo, le azioni di Tobira Therapeutics, azienda che si occupava del suo sviluppo erano scese di circa la metà. Nel mese di settembre questa piccola società farmaceutica è stata acquisita da Allergan che ne ha proseguito gli studi.
In questo nuovo trial di fase IIb, il farmaco è stato assunto oralmente, una volta al giorno e ha determinato il doppio delle probabilità di miglioramento della fibrosi rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo. 
I "benefici del trattamento sono stati maggiori nei soggetti con una maggiore attività della malattia e con uno stadio più avanzato”, ha commentato il dr. Arun Sanyal, del Virginia Commonwealth University di Richmond."
Tuttavia, durante il primo anno di studio, che è tuttora in corso, il farmaco non ha raggiunto il suo endpoint primario di efficacia.
Cenicriviroc ha un tempo di dimezzamento nel plasma di 30 a 40 ore ed è stato progettato per interrompere la cascata infiammatoria nella NASH che porta alla fibrogenesi.
In modelli animali, il farmaco ha dimostrato di avere attività anti-infiammatoria e antifibrotica. Negli studi umani condotti fino ad oggi, con più di 800 pazienti, ha dimostrato di essere ben tollerato nei pazienti con cirrosi e da lieve a moderata insufficienza epatica.
Lo studio CENTAUR ha coinvolto 289 pazienti con NASH istologicamente definita, un punteggio dell’attività NAFLD attività di almeno 4, stadio della fibrosi epatica da 1 a 3, diabete o sindrome metabolica.
I partecipanti allo studio sono stati randomizzati a uno dei tre gruppi in un rapporto 2: 1: 1 cenicriviroc 150 mg al giorno per 2 anni; placebo per il primo anno e cenicriviroc per il secondo anno; e placebo per 2 anni.
In un'analisi intention-to-treat a 1 anno, ha mostrato come l’endpoint primario di efficacia, indicato da un  miglioramento del punteggio di attività della NAFLD di almeno 2 punto, una riduzione di almeno 1 punto nell’ infiammazione lobulare o nel ballooning epatocellulare, e nessun concomitante peggioramento del grado di fibrosi, è statoi soddisfatto dal 19% dei pazienti nel gruppo cenicriviroc e dal 16% di quelli del gruppo placebo (p=0,0519).
L'end point secondario di completa risoluzione della Nash e nessun peggioramento della fibrosi si è verificato nell’'8% dei pazienti nel gruppo cenicriviroc e nel 6% di quelli nel gruppo placebo, ma la differenza non era significativa.
Tuttavia, vi era una differenza significativa tra i gruppi cenicriviroc e placebo nell’ endpoint secondario di miglioramento in fase di fibrosi senza peggioramento della NASH (20% vs 10%; p=0,023).
Questo si è verificato in pazienti in tutte le fasi di fibrosi, cenicriviroc era numericamente ma non statisticamente migliore rispetto al placebo. 
Tuttavia, cenicriviroc era significativamente migliore quando sono stati combinati pazienti con stadio 2 e 3 di fibrosi (p=0.049).
In un'analisi che ha considerato quattro marcatori di infiammazione sistemica:  interleuchina (IL) 1-beta, IL-6, proteina C-reattiva ad alta sensibilità e fibrinogeno, il farmaco ha dimostrato maggiore attività anti-infiammatoria rispetto al placebo.
L'incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento e degli eventi correlati al farmaco è stata simile nei due gruppi.
Ci sono stati eventi avversi più gravi nel gruppo cenicriviroc rispetto al gruppo placebo (16 vs 10), ma solo un paziente nel gruppo cenicriviroc e due pazienti nel gruppo placebo hanno interrotto a causa di un evento avverso.
Gli autori e i moderatori della sessioni hanno evidenziato come sia interessante avere  un farmaco che migliora la fibrosi e che adesso bisognerà aspettare i dati derivanti dal secondo anno di studio e che arriveranno a breve. Questo farmaco ad oggi nell’uomo non ha evidenziato miglioramenti nella steatoepatite ma è risultato efficace nel migliorare la fibrosi.

The Liver Meeting 2016: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): Abstract LB-1. Presented November 14, 2016.