Steatoepatite non alcolica, dati promettenti per gli agonisti del recettore FXR

Gastroenterologia

Ci sono diverse molecole in studio per la steatoepatite non alcolica (NASH) ma quelle che sembra daranno i migliori risultati sono gli attivatori del recettore FXR. I dati dello studio REGENERATIVE sull'acido obeticolico nel trattamento della NASH arriveranno nel 2019 ma le aspettative sono elevate considerando gli ottimi risultati dello studio che lo ha preceduto. Si ripongono molte speranze anche in GS-9674, altro inibitore del recettore FXR, che funzionando in modo analogo dovrebbe portare a risultati simili se non migliori.

Ci sono diverse molecole in studio per la steatoepatite non alcolica (NASH) ma quelle che sembra daranno i migliori risultati sono gli attivatori del recettore FXR. I dati dello studio REGENERATIVE sull’acido obeticolico nel trattamento della NASH arriveranno nel 2019 ma le aspettative sono elevate considerando gli ottimi risultati dello studio che lo ha preceduto. Si ripongono molte speranze anche in GS-9674, altro inibitore del recettore FXR, che funzionando in modo analogo dovrebbe portare a risultati simili se non migliori.

La steatoepatite non alcolica è la malattia del fegato grasso, non collegata al consumo di bevande alcoliche e con caratteristiche istologiche quali: infiammazione, morte cellulare e fibrosi. Si verifica nel 3-5% della popolazione adulta negli USA, la NASH è associata a insulino-resistenza, obesità e sindrome metabolica.

Dal 2001, c’è stato un aumento dei casi di dieci volte, diventando la seconda causa principale di trapianto di fegato negli Stati Uniti; il 5% -25% dei pazienti con NASH svilupperà cirrosi entro il periodo di follow-up di 7 anni.

E’ una malattia prevalente nelle popolazioni di origine ispanica e tende a manifestarsi negli uomini tra i 40 e i 65 anni. All’esordio ma anche in fase più avanzata non ci sono sintomi caratteristici, può essere associata ad affaticamento e debolezza.
Si può sospettare la NASH quando il paziente ha determinati fattori di rischio: aumento degli enzimi epatici (AST e ALT), diabete mellito di tipo 2, obesità, sindrome metabolica e apnea ostruttiva del sonno.

Nonostante ci siano diversi indicatori della NASH, è necessaria una biopsia epatica per stabilire una diagnosi.
Ad oggi la gestione della malattia è basata sui cambiamenti dello stile di vita quindi dieta ed esercizio fisico, con trattamento concomitante di comorbidità associate (cioè diabete e colesterolo alto). Si raccomanda anche la vitamina E. Tuttavia, molti pazienti in tal modo non vengono adeguatamente gestiti.

Cosa c’è in sviluppo a livello terapeutico? Le opzioni sono diverse, anche se non numerosissime, ma quelle che sembrano poter dare i maggiori benefici e sviluppi nel prossimo futuro sono: GS-9674, OCA, due molecole che funzionano attivando il recettore FXR.

GS-9674, in fase 2 di sperimentazione clinica, funziona infatti con un meccanismo d'azione simile a quello dell'acido obeticholico (OCA) di Intercept Pharmaceuticals. Attivando l’FXR, si attiva potenzialmente una cascata di risposte rigenerative da parte del corpo.

Questo è un recettore nucleare altamente espresso nel tratto gastrointestinale e nel fegato. FXR è il principale regolatore della sintesi degli acidi biliari e svolge un ruolo importante nel metabolismo del glucosio e dei lipidi. 
L'attivazione di FXR è efficace e sicura nel trattamento non solo della NASH, ma anche della colangite biliare primitiva (PBC).
OCA è già approvato per il trattamento della PBC; tuttavia, negli ultimi mesi c'è stata la preoccupazione per la sicurezza riguardo al decesso di alcuni pazienti, come riportato nella sorveglianza postmarketing.

A settembre, quando venne emesso questo warning FDA, chiarimmo in un nostro articolo (https://www.pharmastar.it/news/fda/acido-obeticolico-dosi-eccessive-collegate-a-danni-epatici-report-fda-24895 ) che gli effetti collaterali notati e, quindi, diminuzione da moderata a severa della funzionalità epatica, con conseguente aumento del rischio di gravi lesioni epatiche, in alcuni casi fatali dipendeva da un dosaggio scorretto del farmaco.

I dati derivanti dagli studi clinici per OCA hanno dimostrato efficacia elevata della molecola. Già nel 2014, lo studio FLINT, di alta qualità in fase 2, che valutava la sicurezza e l'efficacia dell'OCA in pazienti con NASH, è stato interrotto anticipatamente a causa della schiacciante efficacia.
I principali endpoint dello studio FLINT erano: nessun peggioramento della fibrosi e diminuzione del punteggio di attività NAFLD di almeno due punti. Entrambi i risultati attesi sono stati soddisfatti con un alto significato statistico (p=0,0024). Da questo studio emergeva solo un problema legato alla sicurezza e cioè che i pazienti trattati con OCA sperimentano un metabolismo lipidico anormale.

Nonostante ciò, questo può essere facilmente risolto trattando i pazienti con farmaci ipolipemizzanti come le statine. Di conseguenza, è nato lo studio di fase 3, REGENERATE, per valutare efficacia e sicurezza nei pazienti con NASH e fibrosi.

Lo studio REGENERATE comprende un’analisi istologica ad interim dopo 72 settimane di trattamento in 1400 pazienti, che  rappresenta la base per la richiesta iniziale di approvazione  per l’indicazione NASH con fibrosi  negli Usa ed in altri Paesi. Lo studio prevede la valutazione di due endpoint “co primary”: 1) miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH, 2) risoluzione della NASH senza peggioramento della fibrosi

OCA attiva il recettore FXR con una potenza 100 volte superiore agli acidi biliari naturali (acido ursodesossicolico, UDCA); pertanto l’acido obeticolico può potenzialmente fornire i suoi benefici terapeutici.

Analogamente, GS-9674 funzionando con un meccanismo d'azione simile ci si aspetta dia risultati analoghi.
Probabilmente il legame di GS-9674 è meno robusto di OCA all’FXR, questo potrebbe implicare che si possa ancora trattare la NASH allo stadio di fibrosi (probabilmente non i pazienti in stadio cirrotico) senza avere un metabolismo lipidico anormale.

Ancora più importante, i pazienti probabilmente potranno assumere un dosaggio di GS-9674 maggiore senza possibili effetti avversi. In tal caso, GS-9674 dovrebbe anche funzionare meglio di OCA nel trattamento della PBC (anche questa patologia è in fase di studio con questa molecola).

Per ora non ci si può sbilanciare maggiormente visto che la fase 2 su GS-9674 è in corso ma con il prossimo anno si spera di centrare questo obiettivo.