Gastroenterologia ed epatologia

Elafibranor fallisce in fase 3. La strada per la NASH sempre più in salita

Sono stati annunciati dalla società farmaceutica francese GenFit i risultati di un'analisi ad interim di un importante studio clinico di fase 3 su circa 700 pazienti con la steatoepatite non alcolica (NASH) in cui elafibranor, farmaco con meccanismo d'azione duplice anti PPARα e anti PPARδ, non ha raggiunto l'obiettivo principale e cioè la risoluzione della NASH. 

Sono stati annunciati dalla società farmaceutica francese GenFit i risultati di un’analisi ad interim di un importante studio clinico di fase 3 su circa 700 pazienti con la steatoepatite non alcolica (NASH) in cui elafibranor, farmaco con meccanismo d’azione duplice anti PPARα e anti PPARδ, non ha raggiunto l’obiettivo principale e cioè la risoluzione della NASH.

Poco più del 19% dei pazienti che aveva assunto il farmaco in questione ha avuto risoluzione della steatoepatite non alcolica senza peggioramento delle cicatrici del fegato rispetto al 15% dei pazienti del gruppo placebo. Questo era l'obiettivo principale dello studio in fase avanzata che dunque non è stato raggiunto.

Il CEO di GenFit , Pascal Prigent ,ha dichiarato che il gruppo placebo ha fatto meglio del previsto e che la sua azienda eseguirà ulteriori analisi per capire meglio il perché. Questi risultati hanno avuto un impatto negativo anche sulle azioni dell’azienda il cui valore si è dimezzato  in queste ore. La fiducia degli investitori nel farmaco è diminuita nel tempo, soprattutto nell'ultimo anno, quando la società ha annunciato ritardi nella rivelazione dei dati della Fase 3.

In vista dei risultati, gli analisti di SVB Leerink avevano riconosciuto l‘alto livello di scetticismo degli investitori. Se elafibranor non solo avesse portato a una significativa risoluzione della NASH ma anche a un vantaggio su misure secondarie chiave come la fibrosi, gli analisti di SVB Leerink avevano previsto che le azioni sarebbero potute salire a una fascia di prezzo compresa tra 45 e 55 dollari.

Invece, i risultati divulgati ieri relativi allo studio RESOLVE-IT hanno mostrato che elafibranor non ha avuto una performance significativamente superiore al placebo nel risolvere la NASH senza peggiorare la fibrosi dei pazienti. GenFit ha affermato che anche l'altro endpoint secondario chiave della sperimentazione correlato ai parametri metabolici non ha raggiunto significati statistici.

"Questi risultati sono molto deludenti", ha dichiarato Pascal Prigent. "Abbiamo in programma di condividere questi risultati dettagliati con le autorità di regolamentazione nei prossimi mesi e, con le loro indicazioni, stabilire una decisione finale in merito alla continuazione dello studio RESOLVE-IT". Prigent ha aggiunto che la sua azienda continuerà a lavorare su un test diagnostico della NASH, nonché su un programma in fase avanzata di studi su elafibranor in pazienti con una diversa patologia epatica cioè la PBC o colangite biliare primaria.

Meccanismo d’azione
Questa molecola agisce simultaneamente su due recettori nucleari, che svolgono entrambi un ruolo importante in numerosi processi coinvolti nello sviluppo della NASH e delle sue comorbilità.

Una distinzione importante tra elafibranor ed altre molecole rivolte ai PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) nella NASH è che non ha alcuna attività farmacologica verso il PPARγ, ma solo verso PPARα e PPARδ.

Pertanto, elafibranor non mostra gli effetti collaterali indesiderati più comunemente associati all'attivazione di PPARγ, come aumento di peso, edema e ritenzione di liquidi, che sono associati a un aumentato rischio di insufficienza cardiaca.

Studi precedenti e studio RESOLVE-IT
Nelle sue fasi preliminari, incluso lo studio internazionale di fase 2b sulla NASH, il meccanismo d'azione specifico di elafibranor rivolto sia a PPARα che PPARδ ha mostrato effetti positivi su molti dei tratti distintivi della NASH, pur mantenendo una sicurezza e tollerabilità favorevoli, rappresentando una grande speranza per i pazienti che oggi non hanno opzioni terapeutiche disponibili.

Fino all’annuncio di questi ultimi risultati, elafibranor era uno dei farmaci sperimentali della NASH più avanti nei test clinici. Tale molecola aveva mancato l'obiettivo primario di una sperimentazione nel 2015, ma allora l’azienda dichiarò che i risultati erano stati probabilmente influenzati da circostanze inaspettate e aveva deciso di proseguire con un programma in fase avanzata.

RESOLVE-IT è uno studio clinico globale randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (2: 1) di fase 3 iniziato nel primo trimestre del 2016 e che ha arruolato pazienti con NASH (NAS> = 4) e fibrosi (F2 o F3 ; fasi in cui il danno epatico era già significativo). Durante lo studio, i pazienti hanno ricevuto elafibranor 120 mg o placebo una volta al giorno.

Evoluzione della NASH e degli studi su terapie efficaci
La NASH è una malattia del fegato causata dall'accumulo di grasso a livello epatico e colpisce milioni di persone. La maggior di queste non sa di averla anche perché la steatoepatite non alcolica nelle fasi iniziali non è accompagnata da sintomi evidenti.
Nelle fasi successive, tuttavia, il danno al fegato può essere così grave da richiedere un trapianto d’organo.

Diverse sono le aziende che stanno lavorando in ambito di farmaci per la NASH sia nella direzione di risolvere la malattia che di invertire le sue caratteristiche cicatrici nei tessuti.

E’ molto difficile arrivare in fase avanzata con un farmaco efficace per la NASH; questo potrebbe dipendere dalla biologia non completamente compresa della malattia e in parte dal fatto che i pazienti potrebbero sviluppare la NASH attraverso molteplici percorsi. Di conseguenza, le aziende farmaceutiche faticano a trovare un farmaco che funzioni in un'ampia varietà di pazienti.

Acido obeticolico, l'unico ad aver superato la fase 3
Il fallimento di elafibranor consolida ulteriormente la posizione di leader detenuta da Intercept Pharmaceuticals in questo ambito.

La società con sede a New York detiene attualmente gli unici risultati positivi sulla NASH di Fase 3. Circa uno su quattro pazienti a cui era stata somministrata una dose elevata dell'acido obeticolico, di Intercept, ha avuto un sostanziale miglioramento della fibrosi senza peggioramento della NASH.

Quest’ultimo farmaco, che è già stato approvato per il trattamento della PBC, potrebbe essere autorizzato per il mercato statunitense della NASH entro la fine di giugno.