Gastroenterologia ed epatologia

Steatoepatite non alcolica, terapia sperimentale RNAi raggiunge ottimi risultati in fase 1

Alnylam Pharmaceuticals e il partner Regeneron Pharmaceuticals hanno annunciato giovedì che intendono far avanzare nello svilippo clinico per la steatoepatite non alcolica (NASH)  ALN-HSD, in farmaco sperimentale che sfrutta la tecnologia dell'RNAi (interferenza dell' RNA). Gli studi di fase II partiranno entro la fine dell'anno sulla base dei risultati promettenti di uno studio in fase iniziale.

Alnylam Pharmaceuticals e il partner Regeneron Pharmaceuticals hanno annunciato giovedì che intendono far avanzare nello svilippo clinico per la steatoepatite non alcolica (NASH)  ALN-HSD, in farmaco sperimentale che sfrutta la tecnologia dell’RNAi (interferenza dell' RNA). Gli studi di fase II partiranno entro la fine dell'anno sulla base dei risultati promettenti di uno studio in fase iniziale.

Le aziende hanno collaborato al trattamento sperimentale dopo aver identificato una variante di perdita di funzione nel gene HSD17B13 associata a un ridotto rischio di malattia epatica cronica e alla progressione dalla steatosi in steatoepatite.

"La nostra piattaforma RNAi è ideale per questo target genetico", ha osservato Kevin Sloan, che guida il programma ALN-HSD presso Alnylam, aggiungendo "questi risultati iniziali indicano quello che riteniamo essere un profilo favorevole per ALN-HSD e a supporto dello sviluppo clinico continuo. "Secondo Alnylam, il trattamento utilizza la sua tecnologia coniugata ESC+ GalNAc, che consente il dosaggio sottocutaneo con una maggiore selettività e un ampio indice terapeutico”.

La parte B dello studio di Fase I ha reclutato 45 pazienti con NASH che sono stati randomizzati a due dosi di ALN-HSD o placebo, trimestralmente. I partecipanti alle prime due coorti, 200 mg e 400 mg, hanno completato almeno sei mesi di studio, mentre i restanti gruppi sono in trattamento con una dose più bassa o un punto temporale della biopsia successivo.

"Robusto abbattimento del bersaglio"
Alnylam e Regeneron hanno affermato che in quelle prime due coorti della Parte B, l'ALN-HSD era associato a "un robusto abbattimento del bersaglio", enzimi epatici numericamente inferiori e punteggio di attività (NAS) della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) derivato dalla biopsia (NAS) su sei mesi rispetto al placebo. Hanno notato che lo studio non era in grado di raggiungere la significatività statistica su questi endpoint. Sulla misura dell'esito primario della frequenza degli eventi avversi, le aziende hanno affermato che l'ALN-HSD aveva un profilo di sicurezza e tollerabilità "incoraggiante" fino ad oggi, senza effetti collaterali gravi correlati al trattamento finora. I risultati dettagliati dello studio saranno condivisi in un prossimo congresso medico.

Lo studio non è stato potenziato per raggiungere la significatività statistica su questi endpoint e la misura di esito principale è la frequenza degli eventi avversi. ALN-HSD ha mostrato fino ad oggi un incoraggiante profilo di sicurezza e tollerabilità; l'evento avverso più comune emergente dal trattamento nei soggetti sani trattati con ALN-HSD (N=44) è stata la reazione al sito di iniezione in cinque pazienti; tutte le reazioni al sito di iniezione erano di gravità lieve. Finora non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento né in volontari sani né in pazienti con NASH. Sulla base di questi risultati, le aziende prevedono di avviare uno studio di fase 2 su pazienti adulti affetti da NASH alla fine del 2022.

La ricerca clinica in ambito di steatoepatite non alcolica è in questo momento in grande fermento. All'inizio di questa settimana, Akero Therapeutics ha riferito che il suo farmaco sperimentale efruxifermin è riuscito in uno studio di Fase IIb su pazienti con NASH pre-cirrotica, raggiungendo l'endpoint primario del miglioramento della fibrosi epatica. Per ulteriori informazioni su questi ultimi dati.

Informazioni sul disegno dello studio di fase 1
Lo studio di fase 1 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, a dose singola ascendente (SAD) e a dosi multiple (MD) progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) di ALN-HSD in soggetti adulti sani e pazienti adulti con NASH.

L'endpoint primario dello studio è la frequenza degli eventi avversi. Lo studio è stato condotto in due parti. La parte A ha arruolato 58 soggetti adulti sani randomizzati 3:1 a ricevere una singola dose crescente di 25, 100, 200, 400 o 800 mg di ALN-HSD o placebo ed è stata completa. La parte B ha arruolato 45 pazienti con NASH randomizzati 4:1 a ricevere due dosi di 25, 200 o 400 mg di ALN-HSD o placebo, trimestralmente. I pazienti nelle prime due coorti (200 e 400 mg) hanno completato lo studio per almeno 6 mesi; le restanti coorti sono attualmente in trattamento con una dose più bassa o un punto temporale della biopsia successivo. Gli endpoint secondari ed esplorativi dello studio includono la caratterizzazione della farmacocinetica plasmatica e urinaria di ALN-HSD e la valutazione dell'effetto PD del farmaco.

Informazioni su ALN-HSD
L'ALN-HSD è un farmaco sperimentale basato sulla RNAi somministrato per via sottocutanea mirato all'HSD17B13 per il trattamento della NASH. È stato sviluppato in collaborazione con Regeneron in seguito alla loro identificazione di una variante con perdita di funzione nell'HSD17B13 associata a un ridotto rischio di malattia epatica cronica e progressione dalla steatosi alla steatoepatite.

ALN-HSD utilizza la tecnologia del coniugato GalNAc Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+) di Alnylam, che consente il dosaggio sottocutaneo con una maggiore selettività e un ampio indice terapeutico. La sicurezza e l'efficacia dell'ALN-HSD non sono state valutate da FDA, EMA o da qualsiasi altra autorità sanitaria.