RG-125 (AZD4076), un anti-microRNA coniugato con GalNAc (N-Acetylgalactosamine), che ha come target il microRNA-103/107 ( "miR-103/107"), è stato selezionato da Astra Zeneca come candidato per lo sviluppo clinico per il trattamento della steatoepatite non alcolica (Nash) nei pazienti con diabete di tipo 2/pre-diabete.

Questo è quanto annunciato dalla Regulus Therapeutics, una società biofarmaceutica leader nella ricerca e nello sviluppo di farmaci innovativi che hanno come target i microRNA e che ha siglato un’alleanza strategica con AstraZeneca (AZ) nell’intento di sviluppare e commercializzare queste nuove terapie. RG-125 è il primo farmaco di tre che AZ testerà in clinica.

I microRNA (miRNA o miR) sono delle piccole molecole endogene di RNA non codificante a singola elica aventi una lunghezza compresa tra i 19 e i 25 nucleotidi, i quali possono regolare l’espressione di diversi geni target.

Nel genoma umano sono stati identificati più di 800 microRNA, e più di due terzi di tutti i geni umani si pensa siano regolati da microRNA. Un singolo microRNA può regolare intere reti di geni. In quanto tali, queste molecole sono considerati maestri regolatori del genoma umano. L’espressione dei microRNA, o la funzione, è significativamente modificata o disregolata in molti stati patologici, tra cui l'oncologia, la fibrosi, malattie metaboliche, malattie immuno-infiammatorie e HCV.

Anti-miR hanno come target i microRNA; si tratta di oligonucleotidi modificati, a singolo filamento che offrono un approccio unico per il trattamento della malattia, modulando interi percorsi biologici e possono diventare un nuovo e importante classe di farmaci con ampia applicazione terapeutica.

La Nash è una condizione che si ritrova in pazienti con diabete di tipo 2 e prediabete ed è causa frequente di trapianto di fegato. E’ caratterizzata da accumuli di grasso epatico, infiammazione e danno epatico.

RG-125 (AZD4076) è il primo composto che nasce dall’ alleanza tra Regulus Therapeutics e AstraZeneca al fine dello sviluppo clinico. Per la selezione di questi candidato AstraZeneca pagherà a Regulus 2,5 milioni dollari e assumerà lo sviluppo del programma dopo l'accettazione di un Investigational New Drug Application.

Nel breve termine, Regulus e AstraZeneca hanno pianificato di sottomettere dati preclinici chiave sul programma RG-125 (AZD4076) da presentare in una riunione scientifica nel corso di quest'anno e di avviare uno studio di fase I sull’RG-125 (AZD4076) negli esseri umani entro la fine del 2015.

"Regulus è soddisfatta che AstraZeneca abbia scelto di promuovere un candidato terapeutico rivolto ai microRNA, verso lo sviluppo clinico. RG-125 agisce come un nuovo sensibilizzante dell’insulina che riteniamo possa essere importante per un percorso di sviluppo differenziato per il trattamento di pazienti con disturbi metabolici complicati," ha dichiarato il dr. Neil W. Gibson, Chief Scientific Officer di Regulus. "RG-125 rappresenta il nostro terzo candidato in sviluppo clinico che deriva dalle nostre nuove tecnologie in meno di due anni, che conferma la produttività della nostra piattaforma, e sottolinea la nostra leadership nelle terapie nel campo dei microRNA. "

Il dr. Marcus Schindler, capo del Dipartimento Cardiovascolare e Malattie Metaboliche, Medicinali Innovativi e il Primo Sviluppo di AstraZeneca, ha dichiarato: "Questo è un risultato straordinario per la nostra collaborazione e un passo eccitante per AstraZeneca che si occuperà del far procedere lo sviluppo di AZD4076 (RG-125). Questo dimostra ancora una volta l'impegno di AstraZeneca per l'innovazione nel campo della scienza e per il progresso dei farmaci per malattie con necessità mediche insoddisfatte ".

Il ruolo di miR-103/107 nella sensibilità e resistenza all'insulina è stato riconosciuto per la prima volta dal laboratorio del Dr. Markus Stoffel, professore dell'Istituto di Scienze della Salute molecolari presso l'ETH di Zurigo e membro del Comitato di Consulenza Scientifica di Regulus . In modelli murini di diabete, Regulus ha dimostrato che l'inibizione di miR-103/107 attraverso il suo anti-miR porta ad una riduzione sostenuta del glucosio a digiuno e dei livelli a digiuno dell’insulina. Inoltre, l'inibizione dell’ miR-103/107 con gli anti-miR di Regulus, riduce i trigliceridi nel fegato e la steatosi, offrendo l'opportunità di indagare l’RG-125 (AZD4076) per il trattamento della Nash in pazienti con diabete di tipo 2/pre-diabete.
Nel mese di agosto 2012, Regulus e AstraZeneca hanno formalizzato un'alleanza strategica per scoprire e sviluppare terapie rivolte a microRNA per malattie cardiovascolari, metaboliche e oncologia.

Regulus e AstraZeneca hanno lo scopo di collaborare su tre obiettivi esclusivi: AstraZeneca ha selezionato miR-103/107, microRNA-19, e ha un diritto contrattuale per selezionare un terzo obiettivo microRNA. Oggi, AstraZeneca ha selezionato il primo candidato di sviluppo clinico nell'ambito della partnership, RG-125 (AZD4076), che mira all’miR-103/107 per il trattamento della Nash in pazienti con diabete di tipo 2/pre-diabete.

Ad oggi, secondo i termini dell'alleanza strategica, AstraZeneca ha pagato 28,0 milioni di dollari a Regulus, che includono 25,0 milioni della partecipazione (realizzata in concomitanza con l'offerta pubblica iniziale di Regulus nel mese di ottobre 2012) e di un pagamento anticipato 3,0 milioni di dollari. Regulus ha guadagnato 2,5 milioni dollari per la selezione dei candidati clinici. In aggiunta a questi pagamenti, Regulus ha diritto a ricevere fino a 495.500 mila dollari in futuri pagamenti per le milestone raggiunte.

Secondo i termini dell'accordo, Regulus porterà avanti lo sviluppo preclinico dei programmi sotto l'alleanza strategica, e in caso di successo, potrebbe ricevere pagamenti anche per le milestone precliniche. AstraZeneca guiderà e finanziare lo sviluppo clinico e la commercializzazione di questi programmi. Inoltre, Regulus potrebbe anche ricevere milestones cliniche basate sul successo dello sviluppo di terapie microRNA in ogni area di destinazione.

Emilia Vaccaro