Steatoepatite non alcolica, inibizione dell'acetil-CoA carbossilasi diminuisce infiammazione e grasso epatico

Dal Liver Meeting di Washington arrivano promettenti dati per il trattamento dei pazienti con steatoepatite non alcolica. Parliamo del un nuovo inibitore di acetil-CoA carbossilasi, GS-0796, che ha significativamente migliorato la steatosi epatica e i marcatori di fibrosi selezionati.

Dal Liver Meeting di Washington arrivano promettenti dati per il trattamento dei pazienti con steatoepatite non alcolica. Parliamo del un nuovo inibitore di acetil-CoA carbossilasi, GS-0796, che ha significativamente migliorato la steatosi epatica e i marcatori di fibrosi selezionati.

"Studi precedenti hanno dimostrato che la lipogenesi de novo è associata alla patogenesi di NASH e può essere legata alla steatoepatite e alla lipotossicità", ha sottolineato nella sua presentazione Rohit Loomba, direttore del Centro di Ricerca sulla NAFLD, UC San Diego Health e professore di medicina a UC San Diego School of Medicine.

"Nel modello pre-clinico, l'inibizione dell’acetil-CoA carbossilasi ha dimostrato di migliorare l'infiammazione in caso di steatosi e fibrosi".

I ricercatori hanno reclutato nello studio 126 pazienti con NASH senza cirrosi. Il farmaco in questione, GS-0796, è un inibitore orale dell’ acetil-CoA carbossilasi che ha precedentemente dimostrato la riduzione della lipogenesi de novo e del grasso epatico.

I ricercatori hanno assegnato in modo casuale i pazienti a ricevere 20 mg del farmaco una volta al giorno, 5 mg una volta al giorno o placebo. La maggior parte dei pazienti erano donne (65%) e avevano diabete (60%).

I ricercatori hanno anche effettuato misure della densità protonica della frazione di grasso (PDFF) che è un vero e proprio imaging quantitativo di steatosi epatica, stimata attraverso MRI. Sono state eseguite anche misure di elastografia transitoria e marcatori sierici di fibrosi al basale e dopo 12 settimane di terapia.

A settimana 12, il 48% dei pazienti che aveva ricevuto 20 mg di GS-0976 ha presentato una riduzione del 30% o più di PDFF rispetto al 15% nel gruppo placebo (p=0.004). I pazienti che avevano ricevuto 5 mg hanno avuto una riduzione del 23% di PDFF, anche se questo non era significativo rispetto al placebo.
Mentre non si sono avuti cambiamenti significativi nella rigidità del fegato, i pazienti trattati con 20 mg di GS-0976 avevano una riduzione significativa dei livelli sierici dell’inibitore della metallopeptidasi TIMP 1, correlati alle variazioni del propeptide N-terminale del collagene di tipo III (r=0,47; p=0.001) e dell’acido ialuronico (r=0,62; p<0,001).

I livelli di trigliceridi sono aumentati dell'11% per i soggetti trattati con 20 mg di GS-0976 e del 13% nel gruppo da 5 mg, ma sono diminuiti del 4% nel gruppo placebo. Sette pazienti trattati con 20 mg e 9 pazienti trattati con 5 mg avevano livelli elevati di trigliceridi superiore a 500 mg/dL a 12 settimane. Quattro di questi pazienti hanno risposto alla terapia con fibrati oppure olio di pesce e gli altri sette avevano aumenti dei trigliceridi senza trattamento o dopo interruzione del GS-0976.

Nei soggetti con aumenti superiori a 500 mg/dL avevano maggiori probabilità di avere un livello di trigliceridi al basale di oltre 250 mg/dL (p<0.001).
Eventi avversi gravi si sono verificati in due pazienti che avevano ricevuto 20 mg di GS-0976 e due pazienti che avevano ricevuto 5 mg, anche se i ricercatori non hanno riportato decessi o casi di sospensione. Il trattamento con GS-0976 è stato accompagnato da maggiori probabilità, rispetto al placebo, di nausea, diarrea, vomito e mal di testa.

"GS-0796 è risultato sicuro e ben tollerato nelle 12 settimane di terapia" ha concluso Loomba. "Gli aumenti dei trigliceridi e il loro effetto richiedono un follow-up a lungo termine, inoltre si aspettano i risultati da studi futuri sul GS-0796 in monoterapia e su approcci di combinazione.

Loomba R, et al. Abstract LB-9. Presented at: The Liver Meeting; Oct. 20-24, 2017; Washington, D.C