Steatoepatite non alcolica (NASH), allo studio diverse classi di farmaci

La steatoepatite non alcolica (NASH), la forma pių avanzata della malattia del fegato grasso, ha attualmente poche opzioni terapeutiche, ma diversi farmaci sono oggi in studio e, anche se i dati sono ancora preliminari, sembrano aprire qualche speranza per i pazienti. Alcuni di questi studi sono stati presentati al congresso EASL di Amsterdam.

La steatoepatite non alcolica (NASH), la forma più avanzata della malattia del fegato grasso, ha attualmente poche opzioni terapeutiche, ma diversi farmaci sono oggi in studio e, anche se i dati sono ancora preliminari, sembrano aprire qualche speranza per i pazienti. Alcuni di questi studi sono stati presentati al congresso EASL di Amsterdam.
In particolare, all’EASL sono stati riportati i dati di due studi di fase II, di cui uno su una versione ricombinante del fattore di crescita 21 dei fibroblasti (FGF21) e il secondo su una variante di FGF19 modificata geneticamente per rimuovere i fattori tumorigenici. 

Al Congresso di Amsterdam sono stati presentati anche i dati di uno studio “proof of concept”, condotto su un inibitore dell’enzima acetil-CoA carbossilasi (ACC) in 10 pazienti affetti da NASH. Anche altri farmaci sono attualmente in studio per la terapia della steatoepatite non alcolica, come emricasan, un inibitore delle caspasi, attualmente in fase IIb di sviluppo clinico.

FGF21 ricombinante
La versione ricombinante di FGF21, conosciuta per ora con la sigla BMS-986036 e sviluppata da Bristol Myers Squibb, è stata valutata in uno studio di fase II in 74 pazienti con NASH e fibrosi di stadio 1, 2 o 3 e i risultati sono stati confrontati con il placebo. 

Nella sua forma naturale, il fattore di crescita FGF21 ha un’emivita breve, ma nello studio è stata utilizzata una versione peghilata per permettere l’allungamento dell’intervallo tra un dosaggio e l’altro: 10 mg al giorno o 20 mg alla settimana.

Negli studi precedenti, la molecola aveva mostrato di aumentare la sensibilità all’insulina, riducendo la lipogenesi e i livelli dei marker di fibrosi. L’endpoint principale dello studio di fase II era il cambiamento della frazione di grasso epatico dopo 16 settimane di terapia.

Dopo il trattamento, entrambe le dosi del farmaco hanno superato il placebo, con una riduzione assoluta della percentuale di lipidi a livello epatico pari a 6,8% per la dose giornaliera del farmaco, 5,2% per la dose settimanale e 1,3% con il placebo.

Il farmaco si è dimostrato generalmente sicuro e ben tollerato. Durante lo studio non sono stati osservati eventi avversi severi associati al trattamento, decessi e interruzioni della terapia.
FGF19 geneticamente modificato
Il secondo studio di fase II presentato all’EASL riguarda una variante del fattore di crescita FGF19, conosciuta con la sigla NGM282 e sviluppata da NGMBio. 

FGF19 è un fattore di crescita implicato nel carcinoma epatocellulare e i ricercatori hanno sviluppato una variante geneticamente modificata senza gli effetti tumorigenici del composto naturale.
Nei modelli animali di NASH, NGM282 aveva normalizzato i livelli degli enzimi epatici, riducendo lo score di attività del fegato grasso e dimostrando un’attività antifibrotica, senza causare tumori.

Nello studio di fase II, i ricercatori hanno valutato il farmaco in 82 pazienti con NASH, con fibrosi di stadio 1, 2 o 3 e con un contenuto di grasso epatico pari all’8% e i risultati sono stati confrontati con il placebo. La molecola è stata somministrata sottocute alla dose da 3 o 6 mg ogni 12 settimane.
L’endpoint principale dello studio di fase II era la percentuale di pazienti che mostravano una riduzione del grasso epatico almeno del 5% rispetto al basale.

A 12 settimane, il 7% dei pazienti assegnati al placebo ha raggiunto l’endpoint principale, rispetto al 74% dei soggetti trattati con NGM282 alla dose da 3 mg e all’85% dei pazienti trattati con la dose da 6 mg del farmaco. Nessun paziente assegnato al placebo ha ottenuto la normalizzazione dei livelli degli enzimi epatici rispetto al 25,9% e il 42,3% dei pazienti trattati rispettivamente con le due dosi del farmaco.
In generale, l’89% dei pazienti trattati con il farmaco ha mostrato cambiamenti clinicamente rilevanti del contenuto di grasso epatico, rispetto al placebo.

Il farmaco è stato generalmente ben tollerato e gli eventi avversi osservati erano di lieve intensità, con un solo caso di eventi avverso severo, in particolare pancreatite, possibilmente associato alla terapia.
ACC inibitore
In un piccolo studio “proof of concept” presentato all’EASL, condotto in 10 pazienti con NASH, l’inibitore di ACC sviluppato da Gilead e conosciuto con la sigla GS-0976, ha ridotto la lipogenesi, il grasso epatico, la rigidità epatica e i marker di fibrosi. I partecipanti allo studio avevano ricevuto la diagnosi di NASH, avevano un contenuto di grasso nel fegato pari al 10% e non presentavano fibrosi.

Dopo 12 settimane di trattamento con 20 mg al giorno del farmaco sono stati osservati miglioramenti significativi negli endpoint di efficacia, con un profilo di sicurezza accettabile, senza la comparsa di nuovi eventi avversi, decesso o corrosi.

Inoltre, come ha dichiarato la dott.ssa Alessandra Mangia, Responsabile Unità Dipartimentale di Epatolgia, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza in un’intervista telefonica per Pharmastar: “sono stati anche presentati dati preliminari di fase 2 sul selonsertib che è un inibitore di un enzima che provoca infiammazione e fibrosi. Oltre al miglioramento della fibrosi dimostrato negli studi di fase II, in questi dati c’è la valutazione delle biopsia e si dimostra che il miglioramento si associa al blocco della fibrosi con miglioramento dell’infiammazione e degli enzimi epatici. Ciò vuol dire che il farmaco agisce per la via prevista e si apre all’uso in più ampia scala in studi di fase III. Probabilmente questi pazienti non avranno una terapia univoca ma necessiteranno di più farmaci per ottenere il successo concreto e per i pazienti con fibrosi 2 e 3 questo farmaco può essere promettente nel bloccare lo sviluppo della malattia”.

Emricasan
Emricasan è un inibitore delle caspasi, una famiglia di enzimi che giocano un ruolo chiave nella modulazione di alcune funzioni cellulari, come l’apoptosi e l’infiammazione. Il farmaco ha dimostrato di inibire in vitro tutte le forme di caspasi umane a livelli di concentrazioni nano molari. Studi preclinici hanno dimostrato che il farmaco inibisce questi enzimi, riducendo la produzione di citochine pro infiammatorie a livello epatico. Il farmaco è attualmente in fase IIb del suo sviluppo clinico e attualmente è in corso lo studio ENCORE-LF condotto in pazienti con cirrosi scompensata causata da NASH.

Emricasan è stato sviluppato da Conatus Pharmaceuticals, ma Novartis ha recentemente acquisito i diritti di sviluppo globale del farmaco. Se i risultati dello studio di fase II saranno positivi, l’azienda proseguirà lo sviluppo clinico e sarà responsabile della conduzione dei trial di fase avanzata.

In futuro potremmo anche aspettarci l'associazione di più molecole attive insieme e che aggrediscano la malattia su più fronti per avere un'efficacia ottimale e duratura.

Sanyal A. LBO-02. BMS-986036 (pegylated FGF21) in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a phase 2 study Presented at: International Liver Congress; April 19-24, 2017; Amsterdam.
 
Diehl, A.M. PS-090 Treatment with selonsertib, an inhibitor of apoptosis signalregulating kinase 1, hepatic phospho-p38 expression and markers of hepatocellular apoptosis and necrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Presented at: International Liver Congress; April 19-24, 2017; Amsterdam.
 
Lawitz E.J. GS-009 Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitor GS-0976 leads to suppression of hepatic de novo lipogenesis and significant improvements in MRI-PDFF, MRE, and markers of fibrosis after 12 weeks of therapy in patients with NASH. Presented at: International Liver Congress; April 19-24, 2017; Amsterdam.