Steatoepatite non alcolica, promettenti risultati da un inibitore del segnale dell'apoptosi chinasi 1

Il farmaco sperimentale per il trattamento della steatoepatite non alcolica, selonsertib, è risultato efficace nel migliorare lo stadio della fibrosi nella maggior parte dei pazienti affetti da NASH dopo 24 settimane di trattamento. Altri due studi separati che avevano come endpoint primari la nefropatia diabetica e l'ipertensione arteriosa polmonare, non hanno dato i risultati sperati. Questo è quanto annunciato dall'azienda che sta sviluppando il farmaco, Gilead Sciences.

Il farmaco sperimentale per il trattamento della steatoepatite non alcolica, selonsertib, è risultato efficace nel migliorare lo stadio della fibrosi nella maggior parte dei pazienti affetti da NASH dopo 24 settimane di trattamento. Altri due studi separati che avevano come endpoint primari la nefropatia diabetica e l’ipertensione arteriosa polmonare, non hanno dato i risultati sperati. Questo è quanto annunciato dall’azienda che sta sviluppando il farmaco, Gilead Sciences.
La NASH è una malattia epatica grave derivante dalla disfunzione metabolica associata con steatosi (grasso nel fegato), infiammazione e fibrosi, che può progredire a cirrosi.
La cirrosi correlata alla NASH è destinata a diventare l'indicazione più importante per il trapianto di fegato entro il 2020.

Selonsertib (GS-4997) è una piccola molecola inibitore del segnale che regola l'apoptosi chinasi 1.
Perché è importante bloccare questo segnale? Perché regolando l’apoptosi chinasi 1, promuove l'infiammazione, l'apoptosi e la fibrosi nel setting di aumento dello stress ossidativo, associato con la patogenesi della NASH.
Questi sono, infatti, i tre fronti su cui agire per fermare a NASH: infiammazione, fibrosi e apoptosi. A dimostrazione di ciò i risultati di uno studio preclinico, che Gilead ha guidato, presentato nel corso di una sessione orale del congresso EASL 2016, hanno dimostrato che GS-4997 ha ridotto significativamente steatosi epatica, infiammazione, fibrosi, colesterolo e resistenza all'insulina nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi, colesterolo e zucchero. 
Inoltre, l'inibizione di ASK1 ha portato a cambiamenti significativi nei metaboliti plasmatici legati agli acidi biliari e al metabolismo lipidico.
I dati appena annunciati derivano, invece, da uno studio clinico in aperto randomizzato, in cui i ricercatori hanno testato la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di GS-4997 da solo o in combinazione con simtuzumab per 24 settimane in 72 pazienti affetti da NASH e fibrosi in fase F2-F3.
I pazienti hanno ricevuto 6 mg (n=20) o 18 mg (n=22) di GS-4997 da solo; 6 mg di GS-4997 oltre 125 mg di simtuzumab (n=10); 18 mg di GS-4997 oltre 125 mg di simtuzumab (n=10); o 125 mg di simtuzumab solo (n=10). GS-4997 è stato assunto una volta al giorno e simtuzumab è stato somministrato settimanalmente per via sottocutanea.
Simtuzumab è un anticorpo monoclonale selettivo per la lysyl ossidasi-like-2 (LOXL2), un enzima della matrice extracellulare che induce fibrosi tramite la reticolazione delle fibre di collagene. Gilead sta valutando simtuzumab per il trattamento della fibrosi nei pazienti con NASH e PSC.
Dopo 24 settimane di terapia, il 43% dei pazienti che aveva ricevuto 18 mg di GS-4997, con o senza simtuzumab e il 30% dei pazienti che avevano ricevuto 6 mg di GS-4997, con o senza simtuzumab hanno sperimentato un miglioramento di almeno uno stadio di fibrosi da basale. I pazienti trattati solo con simtuzumab hanno mostrato il 20% di miglioramento della fibrosi.
Nello studio solo un paziente che aveva ricevuto 18 mg di GS-4997 (3%) e due che avevano ricevuto 6 mg (7%) di GS-4997 hanno avuto progressione della malattia verso la cirrosi rispetto al 20% di chi aveva ricevuto solo simtuzumab.
Nel complesso, il farmaco è stato ben tollerato senza alcun aumento dose-correlato dell'incidenza di eventi avversi correlati al trattamento o eventi avversi gravi. Gli eventi più comunemente riportati sono stati mal di testa, nausea e sinusite.
Gilead prevede di avviare un programma di studio clinico di fase 3 su GS-4997 in pazienti affetti da NASH e sono in corso le conversazioni con le agenzie di regolamentazione.
In due studi di fase 2 sul GS-4997 per l'ipertensione arteriosa polmonare e la nefropatia diabetica, le analisi preliminari hanno mostrato che gli endpoint primari non sono state soddisfatti. Gilead non porterà avanti studi di fase 3 con questa molecola per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare e la nefropatia diabetica in questo momento.
I risultati completi dello studio su GS-4997 per i pazienti con NASH e fibrosi saranno presentati in occasione della meeting sulle malattie epatiche di Boston il mese prossimo.
EV