Steatoepatite non alcolica, selorsertib migliora fibrosi e percezione di malattia da parte dei pazienti

Un recente lavoro americano pubblicato su Liver International ha evidenziato che i pazienti affetti da steatoepatite non alcolica trattati con selonsertib hanno miglioramenti della fibrosi epatica e degli outcome riportati dagli stessi pazienti.

Un recente lavoro americano pubblicato su Liver International ha evidenziato che i pazienti affetti da steatoepatite non alcolica trattati con selonsertib hanno miglioramenti della fibrosi epatica e degli outcome riportati dagli stessi pazienti.

L'incidenza di steatoepatite non alcolica, o NASH, che si riferisce a infiammazione epatica a causa di accumulo di grasso nel fegato, è aumentata drammaticamente negli ultimi due decenni a causa della crescente prevalenza di obesità, insulino-resistenza, diabete e disordini lipidici. Chiamata anche malattia epatica "silenziosa", poiché i sintomi non si manifestano nelle fasi iniziali, in alcuni pazienti la NASH può anche progredire in fibrosi e cirrosi nel corso degli anni, con un alto rischio di insufficienza epatica e cancro epatocellulare.

Nelle prime fasi della NASH, i pazienti generalmente si sentono bene. Ma una volta che la malattia è più avanzata o si sviluppa la cirrosi, iniziano a manifestare sintomi come affaticamento, perdita di peso e debolezza. Una persona con cirrosi sperimenta ritenzione di liquidi, atrofia muscolare, sanguinamento dall'intestino e insufficienza epatica.

Non esiste ancora un farmaco approvato per il trattamento della NASH. Il trapianto di fegato è l'unica opzione per la NASH con cirrosi, in questo momento. Entro il 2020, le proiezioni indicano che la NASH supererà l'epatite C come principale causa di trapianti di fegato negli Stati Uniti.

Selonsertib è un inibitore di un enzima che provoca infiammazione e fibrosi. Oltre al miglioramento della fibrosi dimostrato negli studi di fase II, durante lo scorso congresso EASL sono stati presentati nuovi dati di valutazione delle biopsie che dimostravano blocco della fibrosi con miglioramento dell’infiammazione e degli enzimi epatici.

Selonsertib, somministrato per via orale una volta al giorno, è in fase di sperimentazione in due studi sulla NASH, STELLAR 3 e STELLAR 4.
Lo studio STELLAR 3 sta valutando il farmaco in pazienti in fibrosi (F3); lo studio STELLAR 4 sta testando selonsertib in pazienti con cirrosi compensata dovuta alla NASH.

Entrambi questi studi sono stati avviati a inizio 2017 e progettati per arruolare 800 pazienti, ognuno. I risultati iniziali sono attesi nel gennaio 2020, con il completamento degli studi previsto per l'ottobre 2023.
Lo scopo di questo lavoro era, invece, quello di valutare i cambiamenti nei PRO in pazienti con NASH dopo il trattamento con selonsertib (SEL) e associarli a diversi biomarcatori.

Gli outcome riferiti dal paziente (Patient Reported Outcomes, PROs) sono dati segnalati da un paziente sul suo stato di salute; si basano sulla percezione di un paziente in relazione a una malattia e al suo trattamento e rappresentano la prospettiva dei pazienti sul loro benessere.

Sono stati considerati pazienti con NASH e fibrosi allo stadio 2-3 che sono stati trattati con SEL alla dose di 6 mg o 18 mg per via orale giornaliera, da solo o in combinazione con simtuzumab (SIM, 125 mg, settimanale) oppure con SIM da solo per 24 settimane.
Le biopsie sono state ottenute al basale e alla settimana 24di trattamento. I PRO sono stati valutati usando i questionari SF-36, CLDQ e WPAI: SHP.

Sono stati inclusi 72 pazienti con NASH (54±10 anni, 31% di sesso maschile, 65% di stadio 3, 71% con diabete).
I punteggi PRO basali relativi alla salute fisica erano significativamente più bassi rispetto alla popolazione normale (p <0,05).

Durante il trattamento, non vi sono state differenze consistenti nei cambiamenti PRO in corso tra i diversi regimi (p> 0,05). Tuttavia, i soggetti NASH che hanno presentato una diminuzione superiore o pari a 2 del punteggio di attività della NAFLD o una riduzione della fibrosi superiore o uguale allo stadio 1 hanno mostrato miglioramenti significativi nei PROs (fino a +15,5% di una dimensione dell'intervallo PRO, p<0,05).

Inoltre, i miglioramenti nei PRO (fino a +21,5%, p <0,05) sono stati osservati in pazienti con riduzione del collagene del 50% o superiore. I soggetti con NASH con aumento superiore al 17% del loro collagene hanno sperimentato un peggioramento dei PRO (fino a -13,9%, p<0.05). I livelli sierici al basale di CK-18, IL-6 e CRP correlavano significativamente con i PRO (rho da -0,24 a -0,38, p <0,05).

In conclusione, come sottolineato dagli autori una diminuzione del collagene epatico è il fattore principale associato al miglioramento dei PRO nei pazienti con NASH in stadio F2-F3 di fibrosi trattati con selonsertib. Inoltre, le citochine sieriche sono associate ai PRO basali e ai cambiamenti in corso di trattamento nei PRO nei pazienti con NASH.

Younossi ZM. Et al., Improvement of Hepatic Fibrosis and Patient-Reported Outcomes in Non-Alcoholic Steatohepatitis Treated with Selonsertib. Liver Int. 2018 Jan 27. doi: 10.1111/liv.13706.

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