Steatoepatite non alcoolica (NASH), prime conferme dalle terapie combinate di Gilead. #EASL2018

Presentati qualche giorno fa all'International Liver Congress 2018 di Parigi, i dati di uno studio proof-of-concept sulle terapie combinate sperimentali per i pazienti con fibrosi avanzata dovuta a steatoepatite non alcolica (NASH). Lo studio ha valutato la combinazione tra selonsertib, un inibitore della chinasi 1 che regola il segnale dell'apoptosi (ASK1) e GS-0976, un inibitore dell'acetil-CoA carbossilasi (ACC) o GS-9674, un agonista selettivo del recettore Farnesoid X (FXR) non steroideo. I tre farmaci costituiscono la parte pił avanzata della pipeline di Gilead nella NASH.

Presentati qualche giorno fa all’International Liver Congress 2018 di Parigi, i dati di uno studio proof-of-concept sulle terapie combinate sperimentali per i pazienti con fibrosi avanzata dovuta a steatoepatite non alcolica (NASH).

Lo studio ha valutato la combinazione tra selonsertib, un inibitore della chinasi 1 che regola il segnale dell'apoptosi (ASK1) e GS-0976, un inibitore dell'acetil-CoA carbossilasi (ACC) o GS-9674, un agonista selettivo del recettore Farnesoid X (FXR) non steroideo. I tre farmaci costituiscono la parte più avanzata della pipeline di Gilead nella NASH.

Durante il congresso l’azienda americana ha anche presentato oltre 25 abstract sulla NASH e altre malattie del fegato fibrotico, inclusi i dati provenienti da studi di modelli predittivi che, al fine di ridurre la necessità di biopsia epatica, utilizzano test non invasivi per la diagnosi e il monitoraggio della NASH.

"Gilead è particolarmente focalizzata sui pazienti con NASH e fibrosi avanzata, un target  che presenta ancora oggi bisogni insoddisfatti”  ha affermato Norbert Bischofberger, PhD, Executive Vice President della Ricerca e Sviluppo e Direttore Scientifico di Gilead. “Sono stati disegnati due studi di fase 3 (STELLAR-3 e STELLAR-4) su selonsertib in pazienti con fibrosi F3 e F4, il cui arruolamento è stato completato prima del previsto e i cui dati sono attesi nella prima metà del 2019. Con tali trial intendiamo valutare una terapia di combinazione tra farmaci con meccanismi d'azione diversi e potenzialmente complementari. I dati iniziali, presentati oggi, sono un importante progresso verso il raggiungimento del nostro obiettivo, che consiste nel migliorare il decorso della malattia nei pazienti con fibrosi avanzata causata da NASH."



Terapie di combinazione sperimentali in pazienti con NASH

Lo studio proof-of-concept ha incluso 70 pazienti trattati con selonsertib 18 mg più GS-0976 20 mg (n=20), selonsertib 18 mg più GS-9674 30 mg (n=20), o ciascun farmaco in monoterapia (n=10 per gruppo) una volta al giorno per 12 settimane. Tramite biopsia o risonanza magnetica elastografica (MRE) e densità protonica della frazione di grasso alla risonanza magnetica (MRI-PDFF), tutti i pazienti hanno avuto diagnosi di NASH e fibrosi epatica allo stadio F2 o F3.

Dopo 12 settimane di trattamento, le maggiori variazioni si sono registrate nella riduzione del contenuto di grassi nel fegato (misurati con MRI-PDFF), verificatasi nei regimi contenenti GS-0976.
In entrambi i bracci di combinazione sono stati osservati anche dei miglioramenti, rispetto al basale, nella biochimica epatica e/o nei marcatori di fibrosi . L’analisi dei marcatori cinetici ha evidenziato come, nei pazienti trattati con selonsertib più GS-0976, vi sia stata la maggiore riduzione nel tasso di sintesi di lumicano, un marker di fibrogenesi. Per quanto riguarda la tollerabilità, la frequenza degli eventi avversi è risultata analoga tra i pazienti trattati con un solo farmaco e quelli in terapia di combinazione; nessuno di essi ha interrotto il trattamento prematuramente.

Stephen Harrison, Visiting Professor Di Epatologia presso il Radcliffe Department of Medicine dell’Università di Oxford (Regno Unito) e autore dello studio, nel presentare i risultati ha affermato che, essendosi dimostrati incoraggianti, debbano incentivare l’effettuazione di studi a lungo termine con la terapia di combinazione selonsertib-GS-0976 o GS-9674 in pazienti con fibrosi NASH e F3 e F4. Harrison ha aggiunto  che "i pazienti con fibrosi avanzata dovuta a NASH hanno urgente bisogno di opzioni terapeutiche efficaci in quanto possono andare incontro a rischi per la salute ancora più gravi, tra cui malattia epatica allo stadio terminale, cancro al fegato ed eventuale necessità di trapianto. La terapia di combinazione potrebbe quindi consentire di ottenere maggiori benefici in questa popolazione di pazienti".

Gilead ha anche presentato i dati di uno studio pre-clinico di un'altra modalità terapeutica di combinazione per la NASH, valutando GS-9674 e GS-0976 in monoterapia e in combinazione tra loro nel trattamento di roditori con NASH e fibrosi epatica. I dati dimostrano come i maggiori effetti anti-fibrotici e anti-steatotici si ottengano con la terapia di combinazione che, rispetto alla monoterapia,  è inoltre in grado di apportare più grandi miglioramenti nella biochimica del fegato e nei marker di fibrosi.
Sulla base di questi promettenti risultati pre-clinici e dei dati dello studio clinico proof-of-concept, Gilead ha avviato un ampio studio di Fase 2b sul trattamento di combinazione selonsertib e/o GS-0976 e/o GS-9674 in pazienti con fibrosi avanzata dovuta alla NASH.

I dati dei test non invasivi aiutano a prevedere la severità istologica e gli esiti clinici nei pazienti con NASH
Attualmente, la diagnosi e il monitoraggio della NASH richiedono la biopsia epatica, una procedura invasiva e costosa che può potenzialmente causare gravi complicanze. Nel corso del congresso, Gilead ha presentato i risultati di due studi che suggeriscono come i test non invasivi siano da considerare efficaci quanto la biopsia epatica per la previsione degli esiti clinici in pazienti con fibrosi avanzata indotta dalla NASH. Entrambi gli studi hanno utilizzato i dati provenienti da due precedenti trial di fase 2b su simtuzumab che hanno coinvolto 477 pazienti con NASH e fibrosi di stadio F3-F4, consentendo di ottenere importanti informazioni sulla storia naturale della progressione della malattia e sulla potenziale utilità dei marcatori non invasivi di fibrosi.

Uno studio ha dimostrato che i dati di test non invasivi consentono di predire il rischio di progressione della malattia clinica in pazienti con fibrosi avanzata a causa della NASH. Un altro studio ha identificato modelli in grado di prevedere quali pazienti presentino le maggiori probabilità di ottenere un miglioramento spontaneo della fibrosi. Entrambi gli studi hanno incluso test non invasivi come i punteggi ELF (Enhanced Liver Fibrosis), FIB-4 (fibrosi 4) e NAFLD (steatosi epatica non alcolica).

All'International Liver Congress™ 2018 è stata descritta l'accuratezza di altri marcatori non invasivi, tra cui proteomica , acidi biliari sierici, micro-RNA e microbioma nelle feci per prevedere l'istologia epatica e/o il suo cambiamento nel tempo. Gilead intende realizzare, in futuro, alcuni studi per valutare questi nuovi approcci.

Programmi clinici di Gilead nella NASH
La NASH è una malattia epatica cronica e progressiva caratterizzata dall'accumulo di grasso nel fegato e da infiammazione, che può portare a danni epatici, con relativa fibrosi. Gilead è impegnata nella ricerca di nuovi farmaci sperimentali per il trattamento della fibrosi avanzata provocata dalla NASH.

Gilead sta attualmente programmando o conducendo studi clinici di fase 2 e 3 per valutare farmaci che, in monoterapia o in combinazione, siano in grado di contrastare le vie biologiche primariamente coinvolte nello sviluppo della NASH: disregolazione metabolica, infiammazione e fibrosi.

Fra i farmaci in sviluppo ricordiamo:
•    Selonsertib (ex GS-4997) , un inibitore della chinasi 1 che regola il  segnale di apoptosi (ASK1); questa proteina della famiglia delle chinasi promuove l'infiammazione, l'apoptosi e la fibrosi in caso di aumento dello stress ossidativo, caratteristico della NASH e associato alla sua patogenesi.
•    GS-9674 - Un agonista selettivo, non steroideo del recettore Farnesoid X (FXR), un recettore nucleare dell'ormone altamente espresso nel tratto gastrointestinale e nel fegato. FXR è il principale regolatore della sintesi degli acidi biliari e svolge un ruolo importante nel metabolismo glucidico e lipidico.
•    GS-0976 - Un inibitore dell’acetil-CoA carbossilasi (ACC), enzima coinvolto nella lipogenesi de novo, che comprende i mediatori dell'infiammazione e della fibrosi. L'ACC inoltre up-regola il consumo del grasso nel fegato attraverso la β-ossidazione.

Selonsertib, GS-9674 e GS-0976, da soli e in combinazione, sono terapie sperimentali e la loro efficacia e sicurezza non sono ancora state determinate.