Steatosi epatica non alcolica, speranza di cura da un inibitore del recettore epatico LXR

Un recente studio pubblicato sulla rivista Alimentary Pharmacology and Therapeutics ha evidenziato che oltipraz, un dithiolethione di sintesi ha effetto antisteatosico, inibendo l'attivitą del recettore del fegato LXR-α. Il trattamento con oltipraz per 24 settimane ha ridotto significativamente il contenuto di grassi del fegato nei pazienti con NAFLD.

Un recente studio pubblicato sulla rivista Alimentary Pharmacology and Therapeutics ha evidenziato che oltipraz, un dithiolethione di sintesi ha effetto antisteatosico, inibendo l'attività del recettore del fegato LXR-α. Il trattamento con oltipraz per 24 settimane ha ridotto significativamente il contenuto di grassi del fegato nei pazienti con NAFLD.
Parallelamente alla pandemia globale di obesità, la malattia del fegato grasso non alcolico (NAFLD) sta emergendo come la più comune malattia cronica del fegato nel mondo sviluppato.
Ad oggi per ridurre i danni è possibile solo modificare lo stile di vita con la dieta e l'esercizio, tuttavia, in tal modo pochi pazienti sono in grado di raggiungere e sostenere una perdita di peso significativa.
Ad oggi non ci sono terapie approvare per la NAFLD.
Tiazolidinedioni e la vitamina E hanno dimostrato un modesto miglioramento nell'istologia della NAFLD, sono emerse preoccupazioni relative agli effetti avversi a lungo termine.
Numerosi composti sono attualmente in fase di sviluppo, vista anche l'eterogeneità nella popolazione NAFLD.
Recenti studi hanno dimostrato il ruolo distruttivo di oltipraz sulla lipogenesi LXR-α dipendente negli epatociti e su un modello di topi ad alto contenuto di grassi.
Oltipraz ha effetti antisteatosici soprattutto attraverso l’attivazione di proteina chinasi attivata da adenosina monofosfato e attraverso l’inibizione liver X receptor alpha, che diminuisce la lipogenesi de novo e aumentando l'ossidazione dei lipidi.
Oltipraz è anche un attivatore del nuclear factor erythroid-2 related factor 2,, che è stato dimostrato proteggere lo sviluppo di NASH e fibrosi in un modello animale.
Nel presente studio è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di oltipraz nel ridurre il grasso epatico in soggetti con malattia epatica non alcolica (NAFLD).
A tal fine è stata eseguito uno studio di fase II multicentrico, a doppio cieco, controllato con placebo.

I soggetti con un grasso epatico> 20% e ipertransaminasemia sono stati randomizzati nei tre gruppi: placebo (n=22), 30 mg di oltipraz (n=22) o 60 mg di oltipraz (n=24) due volte al giorno per 24 settimane. Le variazioni del grasso epatico dal baseline a 24 settimane sono state quantificate utilizzando la spettroscopia a risonanza magnetica e sono state il risultato primario.
Rispetto al gruppo placebo (-3,2 ± 11,1%), i cambiamenti assoluti del tenore di grassi del fegato sono aumentati in maniera dose-dipendente: -7,7 ± 7,0% e -13,9 ± 10,7% nei gruppi trattati con dosi basse e alte (p= 0,13 e p <0,01).
La riduzione percentuale del contenuto di grassi del fegato è stata anche significativamente maggiore nel gruppo ad alto dosaggio rispetto al gruppo placebo (-34,6 ± 29,4% vs -0,6 ± 62,9%, p=0,046).

Gli indici di massa corporea (-1,0 ± 0,9% vs -0,5 ± 1,4%, p=0,04) sono diminuiti significativamente nel gruppo ad alto dosaggio rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, i cambiamenti assoluti nella resistenza all'insulina, negli enzimi epatici, nei lipidi e nelle citochine non erano significativamente differenti tra i gruppi.
L'incidenza di eventi avversi è stata comparabile tra i gruppi.
In conclusione, oltipraz dosato a 30 mg o 60 mg due volte al giorno per 24 settimane è sicuro e la dose più alta (60 mg due volte al giorno) è efficace nel ridurre il grasso epatico nei pazienti con NAFLD.
Kim W. Et al. Randomised clinical trial: the efficacy and safety of oltipraz, a liver X receptor alpha-inhibitory dithiolethione in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Apr;45(8):1073-1083. doi: 10.1111/apt.13981. Epub 2017 Feb 22.
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