Gastroenterologia

Talidomide, efficace nel Crohn pediatrico

Una recente revisione sistematica della letteratura ha mostrato che la talidomide può essere un agente terapeutico efficace per l'induzione della remissione nella malattia di Crohn (CD) pediatrica, sulla base principalmente dei risultati derivanti da un trial clinico randomizzato e controllato (RCT) in cui viene confrontata la talidomide al placebo nei bambini con CD attiva.

Questi risultati necessitano comunque di essere riprodotti in studi futuri prima di una solida conclusione.  Questo è quanto riportato da un articolo apparso sulla rivista Alimentary pharmacology and therapeutics. Gli autori fanno inoltre notare che attualmente, non vi sono abbastanza prove di alta qualità per supportare l'uso della talidomide o di un suo analogo per l'induzione della remissione in pazienti adulti con CD o pazienti di qualsiasi età con colite ulcerosa (UC). 

C'è anche una mancanza di evidenza per l'uso di talidomide o analoghi nel mantenimento della remissione in soggetti con CD e UC.

Poiché non esiste una cura per le malattie croniche infiammatorie intestinali (IBD), i principali obiettivi della terapia sono induzione e mantenimento della remissione.

Comunemente, i farmaci utilizzati includono corticosteroidi che hanno dimostrato efficacia nell'indurre la remissione, ma non nel mantenimento della stessa. I corticosteroidi inducono la remissione in più dell'80% dei pazienti con CD.  Altri agenti comunemente usati sono immunomodulatori quali azatioprina (AZA), mercaptopurina, e metotressato e terapie a base di agenti biologici contro il fattore di necrosi tumorale (anti-TNF), compreso infliximab e adalimumab.

Il mantenimento della remissione è raggiunto nel 51-71% dei pazienti CD trattati con AZA/mercaptopurina.
I tassi di remissione con terapie anti-TNF possono arrivare fino al 60% .

I corticosteroidi inducono la remissione nel 46% dei pazienti con UC.
Circa il 56% dei pazienti UC risulta guarito dopo trattamento di 1 anno con AZA.
Infliximab induce remissione nel 57% dei pazienti con UC.

Talidomide, originariamente utilizzato come agente antiemetico nella gravidanza, è stato ritirato dal mercato a causa dei suoi effetti teratogeni. È stato reintrodotto per curare una serie di condizioni, tra cui eritema nodoso leproso, lupus eritematoso discoide, stomatite aftosa, sindrome di Behçet, la malattia acuta da rigetto e IBD.
Tuttavia, il suo utilizzo è limitato da molti effetti collaterali tra cui neuropatia, sedazione, costipazione, disturbi dell’umore, rash cutanei, edema, neutropenia e trombosi venosa profonda.

La talidomide ha molte proprietà immunomodulanti. È un inibitore di TNF, IFN-c e IL-12. Inoltre, stimola la produzione di IL-4 e IL-5.
Talidomide interferisce anche con l'espressione delle integrine, diminuisce i livelli circolanti di cellule T helper e inibisce l'angiogenesi.

Il potenziale terapeutico di talidomide può essere basato sulla sua capacità di bloccare NF-kB attraverso la soppressione del’attività della chinasi IkB .

Inoltre, talidomide può bloccare l’espressione delle molecole di adesione cellulare nelle cellule umane intestinali microvascolari endoteliali (HIMEC), la popolazione di cellule endoteliali interessante nelle malattie infiammatorie intestinali.
E 'stato riportato che talidomide può essere efficace nel trattamento delle IBD.

Scopo del presente lavoro è rivedere le prove sull'efficacia e la sicurezza di talidomide nell’indurre e mantenere la remissione della malattia di Crohn (CD) e colite ulcerosa (UC).
A tal fine sono state consultate le seguenti banche dati: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, PubMed (1950-agosto 2014), EMBASE (1984-agosto 2014), Scopus, alla ricerca di studi randomizzati e controllati (RCT), studi osservazionali e case series.

Gli esiti primari erano l'induzione della remissione o risposta in caso di IBD attiva o la percentuale di recidiva per i pazienti in remissione trattati con talidomide/analoghi per almeno 3 mesi.
Dodici studi (2 RCT e 10 case series) hanno incontrato i criteri di inclusione per indurre la remissione per un totale di 248 pazienti (10 con UC, 238 con CD; compresi 92 pazienti pediatrici) con 192 pazienti trattati con talidomide e 56 pazienti trattati con lenalidomide.

Tra i pazienti trattati con talidomide, 10 avevano una diagnosi di UC, e 182 pazienti avevano CD (luminale, perianale, o non specificato). Tutti i 56 pazienti adulti nell’RCT con lenalidomide avevano CD.
Un altro studio ha esaminato il mantenimento della remissione in pazienti con IBD (gruppo misto di pazienti con UC e CD) con talidomide.

Solo un RCT di CD pediatrica ha raggiunto i punteggi più alti di qualità (tasso di remissione con talidomide: 46%, placebo: 12%; p = 0,01).

Un RCT di Mansfield et al., ha esaminato lenalidomide per l'induzione della remissione in pazienti CD adulti. Ventitre pazienti avevano ricevuto lenalidomide 25 mg al giorno; 33 pazienti avevano ricevuto 5 mg al giorno e 28 pazienti avevano ricevuto placebo. I tassi di remissione erano 9% (p=0,15), 30% (p=1,00) e 25% per i tre gruppi, rispettivamente.
Pertanto, lenalidomide non è stato efficace nell'indurre la remissione in soggetti adulti con CD rispetto al placebo

Induzione della remissione nella malattia di Crohn luminale
Un totale di 56 pazienti con CD luminale hanno ricevuto talidomide per indurre la remissione. Ventisette pazienti (48,2%) ha raggiunto la remissione come definito nei rispettivi studi. Dodici pazienti (21,4%) hanno avuto una risposta parziale a talidomide. Nove pazienti (16,1%) non hanno avuto risposta.
Otto pazienti (14,3%) hanno interrotto lo studio a causa di eventi avversi da talidomide.

Induzione della remissione nella malattia di Crohn perianale
40 pazienti celiaci con patologia perianale hanno ricevuto talidomide per l'induzione della remissione. Dieci di questi pazienti (25%) hanno raggiunto la remissione come definito da ciascuno studio. Undici pazienti (27,5%) hanno avuto una risposta parziale alla talidomide e cinque pazienti (12,5%) non ha avuto nessuna risposta.
I rimanenti 14 pazienti (35%) si sono ritirati dallo studio a causa di eventi avversi.

Induzione della remissione nella malattia di Crohn non specificata
Sulla base dei tre studi che hanno incontrato i criteri di inclusione, un totale di 34 pazienti hanno ricevuto talidomide. Ventotto pazienti (82,3%) hanno raggiunto la remissione. Due pazienti (5,9%) hanno sperimentato una risposta parziale e nessun paziente non ha avuto risposta.

Quattro pazienti (11,8%) si sono ritirati prima del completamento dello studio.

Induzione della remissione nella colite ulcerosa
Un totale di 10 pazienti con UC hanno ricevuto talidomide per l'induzione della remissione. Cinque pazienti (50,0%) hanno raggiunto la remissione. Un paziente ha raggiunto una risposta parziale e un paziente non ha raggiunto alcuna risposta.
Tre pazienti (30%) hanno interrotto lo studio a causa di eventi avversi.

Mantenimento della remissione nelle IBD
Un totale di 21 pazienti (17 CD, 4 UC) hanno ottenuto la remissione con talidomide e continuato il farmaco per il mantenimento della stessa.
Tutti i 21 pazienti erano in remissione ai 6 mesi di follow-up. Venti pazienti (95%) hanno completato dodici mesi di follow-up e tutti erano in remissione.

In 24 mesi, 15 pazienti (71%) erano ancora in trattamento con talidomide ed erano in remissione. Gli altri hanno dovuto sospenderla a causa di una neuropatia.
Il tasso di remissione grezzo per il pool con talidomide era del 49% nei casi di CD luminale e 25% nel perianale.
Nei casi di UC, il 50% ha raggiunto la remissione e il 10% ha avuto risposta parziale. Un case serie ha riferito di 21 pazienti (17 CD, quattro UC), che hanno mantenuto la remissione per 6 mesi.

Profilo di Sicurezza
Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati sedazione (32,3%), neuropatia periferica (19,8%) e dermatite (12%).
In conclusione, sulla base dell’analisi di database e soprattutto di un RCT di alta qualità, talidomide può essere considerato un agente terapeutico efficace per l'induzione della remissione nella malattia di Crohn pediatrica. Tuttavia, non vi è alcuna prova per sostenere la sua efficacia nell'induzione della remissione in pazienti adulti con CD, e nell'induzione della remissione in UC o mantenimento della remissione nelle IBD. Non ci sono prove dell'efficacia di lenalidomide nelle IBD.

La forza delle evidenze disponibili è limitato dalla scarsa qualità di molti degli studi. Non sono presenti studi caso-controllo o studi di coorte comparativi e sono stati pubblicati solo due RCT in questo settore.

Emilia Vaccaro
Yang C. et al.  Systematic review: thalidomide and thalidomide analogues for treatment of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Apr 8. doi: 10.1111/apt.13181.
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