Terapia per la steatoepatite non alcolica, cosa possiamo aspettarci nel prossimo futuro?

Il National Institutes of Health stima che ben il 12% degli adulti statunitensi ha la steatoepatite non alcolica o NASH, tale cifra è pari a circa 30 milioni di persone. Anche in Europa la malattia del fegato grasso e la NASH, forma più grave, sta aumentando e servono trattamenti. Le speranze sono riposte in 4 molecole in fase 3 di studi clinici e in molte altre in fasi precedenti di sperimentazione clinica.

Il National Institutes of Health stima che ben il 12% degli adulti statunitensi ha la steatoepatite non alcolica o NASH, tale cifra è pari a circa 30 milioni di persone. Anche in Europa la malattia del fegato grasso e la NASH, forma più grave, sta aumentando e servono trattamenti. Le speranze sono riposte in 4 molecole in fase 3 di studi clinici e in molte altre in fasi precedenti di sperimentazione clinica.

La NASH è l’evoluzione della malattia del fegato grasso caratterizzata da infiammazione e tessuto cicatrizzato, che a sua volta può portare alla cirrosi epatica e, nei casi più gravi, al cancro. Nonostante ne sia affetta una buona fetta di popolazione e nonostante ci siano accompagnata da potenziali effetti letali, sul mercato non sono presenti trattamenti approvati dalla Food and Drug Administration e dall’EMA.

Ma questo potrebbe cambiare in un futuro non troppo lontano. Diversi candidati sono in fase avanzata di sperimentazione clinica e decine di altri in fasi precedenti.
La NASH spesso non viene diagnosticata, in parte perché per farlo è necessario eseguire una biopsia epatica, una procedura che i medici non sono disposti a fare senza una chiara necessità. Sono in arrivo migliori metodi diagnostici, ma non sono gli unici fattori limitanti.

Investitori e analisti si sono mostrati scettici sulle possibilità di approvazione per alcuni dei candidati più avanzati. E su una scala più ampia, stanno ancora cercando di capire il segmento di mercato adatto a ciascun candidato.

Le molecole più promettenti, come funzionano
E’ stato calcolato che ci siano 48 farmaci in sperimentazione clinica per la NASH: 14 in fase 1, 30 in fase 2 e quattro in fase 3.
In particolare in fase 3 troviamo selonsertib di Gilead Sciences, un inibitore dell'apoptosi che regola la chinasi 1; cenicriviroc di Allergan, un doppio antagonista dei recettori per le chemochine C-C di tipo 2 e 5.

Sempre in fase 3 ci sono elafibrinor di GenFit, un doppio agonista dei recettori della proliferazione dei perossisomi PPAR alfa e delta e inoltre Intercept sta procedendo gli studi sull’acido obeticholico, agonista del recettore del farnesoide X.

Selonsertib è un inibitore della chinasi 1 che regola il segnale di apoptosi (ASK1); questa proteina della famiglia delle chinasi promuove l'infiammazione, l'apoptosi e la fibrosi in caso di aumento dello stress ossidativo, caratteristico della NASH e associato alla sua patogenesi.

Cenicriviroc aiuta a mediare la cascata immunitaria per l'infiammazione e la fibrosi.
Elafibrinor aiuta le proteine che mantengono l'omeostasi del fegato e aiuta a fermare le principali cellule responsabili della fibrosi epatica.
Infine, l’acido obeticolico tra i vari effetti, promuove una proteina che regola i livelli di trigliceridi nel fegato.

In alcuni casi queste molecole sono studiate in combinazione con altre come selonsertib che è in studio anche con GS-0976 e GS-9674.

Altri candidati in fasi cliniche iniziali
In fase I troviamo 14 molecole e ben 30 in fase II
Alcune molecole sono maggiormente attive in pazienti meno gravi e quindi in fase F0 di fibrosi mentre altre, come selonsertib sembrano efficaci anche in F3 e F4.

Bisogna sottolineare che le fasi iniziali della malattia possono risolversi anche solo grazie a cambiamenti dello stile di vita in cui la fa da padrone la corretta alimentazione; i farmaci servono sicuramente per le fasi più avanzate.
Altra molecola, a cui la ricerca per la NASH sta dedicando attenzioni, è MGL-3196, che si rivolge ai recettori dell'ormone della tiroide beta, una proteina che contribuisce alla regolazione dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel fegato.

Analisti e medici hanno evidenziato il promettente meccanismo di azione ed efficacia del farmaco: i risultati dello studio di Fase 2 hanno mostrato che i pazienti trattati con MGL-3196 avevano una riduzione media del 36,3% nel grasso del fegato rispetto al placebo dopo 12 settimane.

Gli investitori prevedono che le sue probabilità circa il 50%di successo nella Fase 3; a tal proposito è importante considerare che circa il 30% dei pazienti con NASH si trova allo stadio F3, mentre il 20%-25% è in F2.

In conclusione, per la malattia del fegato grasso e soprattutto per la sua forma più avanzata la NASH sono allo studio diverse molecole, alcune anche in fasi avanzate di sviluppo clinico. Secondo gli analisti queste molecole, quindi gli antifibrotici, dovrebbero essere usati per i pazienti più avanzati, mentre gli agenti ipolipemizzanti/antinfiammatori potrebbero accompagnare una dieta equilibrata nella gestione della popolazione NASH meno avanzata. Diventa importante valutare bene lo stadio della malattia e quindi avere a disposizione test diagnostici accurati.