Trattamento del Clostridium difficile, uno sguardo al presente e al futuro

Gastroenterologia

I protocolli di prevenzione dell'infezione da Clostridium difficile (CDI) si sono concentrati sul trattamento dell'infezione e, più recentemente, sulla riduzione del rischio di recidiva. Le future strategie di gestione si concentreranno sulla prevenzione delle CDI, in particolare usando vaccini e strategie di neutralizzazione degli antibiotici non metabolizzati. Gli agenti ad oggi approvati dall'FDA e dall'EMA sono 4: metronidazolo, vanconomicina, fidaxomicina, bezlotoxumab ma ci sono opzioni terapeutiche e preventive in studio che arriveranno nel prossimo futuro. E' quanto mostrato in una recente revisione pubblicata su Infectious Disease Special Edition-Fall 2017.

I protocolli di prevenzione dell'infezione da Clostridium difficile (CDI) si sono concentrati sul trattamento dell'infezione e, più recentemente, sulla riduzione del rischio di recidiva. Le future strategie di gestione si concentreranno sulla prevenzione delle CDI, in particolare usando vaccini e strategie di neutralizzazione degli antibiotici non metabolizzati. Gli agenti ad oggi approvati dall’FDA e dall’EMA sono 4: metronidazolo, vanconomicina, fidaxomicina, bezlotoxumab ma ci sono opzioni terapeutiche e preventive in studio che arriveranno nel prossimo futuro. E’ quanto mostrato in una recente revisione pubblicata su Infectious Disease Special Edition-Fall 2017.

Opzioni di trattamento attualmente "approvate" per CDI
I 4 agenti terapeutici approvati dalla FDA per la gestione del CDI comprendono due antibiotici più vecchi, il metronidazolo e la vancomicina e due nuove opzioni: l'antibiotico fidaxomicina e più recentemente un anticorpo monoclonale contro una delle due principali tossine del C. difficile (tossina B) chiamato bezlotoxumab.

I 3 antibiotici mirano a ridurre l'infezione, mentre il bezlotoxumab viene somministrato insieme a uno di questi antibiotici standard per ridurre il rischio di recidiva di CDI.
Il metronidazolo è stata in passato l'opzione più comunemente usata per il trattamento del CDI, ma ora è chiaro che questo antibiotico è inferiore alla vancomicina.

Il metronidazolo raggiunge solo basse concentrazioni nel colon intraluminale, in particolare quando l'infiammazione della mucosa si risolve; questo antibiotico può non essere rilevabile nelle feci quando la diarrea si risolve. Inoltre, alcuni cloni isolati di C. difficile hanno una ridotta suscettibilità al metronidazolo, che potrebbe essere rilevante data la farmacocinetica subottimale per questo antibiotico nella CDI.

C. difficile non è coltivato regolarmente come parte di una diagnosi CDI; pertanto, l'individuazione in laboratorio della sensibilità ridotta al metronidazolo si basa su programmi di sorveglianza. Inoltre, l'identificazione di questi ceppi è problematica, date le variazioni nella metodologia.
Due studi clinici di fase 3 che hanno esaminato il trattamento del CDI primario includevano la vancomicina e il metronidazolo come bracci di confronto.

L'endpoint primario era il successo clinico: risoluzione della diarrea e assenza di gravi disturbi addominali per più di 2 giorni consecutivi. C'è stata una percentuale di risposta clinica significativamente superiore alla vancomicina (81,1% vs 72,7%, p=0,02) e un' analisi multivariata post hoc ha dimostrato che questo antibiotico era fortemente associato al successo del trattamento.

Inoltre, una meta-analisi degli studi sul trattamento delle CDI, eseguita prima dei precedenti studi clinici, ha riscontrato un tasso di fallimento del 22,4% contro il 14,2% per il metronidazolo (16 studi) e la vancomicina (8 studi), rispettivamente.
Sebbene il metronidazolo sia poco costoso, le linee guida raccomandano sempre più l'uso della vancomicina o della fidaxomicina piuttosto che del metronidazolo.

Recenti progressi nel trattamento
I progressi maggiori nel trattamento delle CDI sono stati ottenuti tramite fidaxomicina e bezlotoxumab, che è l'agente terapeutico più recentemente approvato EMA; è stato dimostrato che queste opzioni riducono il rischio di CDI ricorrente dal 40% al 50% rispetto alla sola vancomicina.
E’ importante capire nella pratica clinica reale quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di queste terapie. Un recente studio nel mondo reale ha rivelato che l'uso di fidaxomicina era conveniente e che era associato a una riduzione della mortalità.

Negli studi di fase 3, il bezlotoxumab ha ridotto significativamente il rischio di recidiva di CDI in gruppi predefiniti ad alto rischio di malattia ricorrente e/o scarso esito (età pari o superiore a 65 anni, CDI precedente, CDI grave, immunocompromessa, ma non in CDI a causa del ribotipo 027).
Da notare che il bezlotoxumab è stato associato anche a una significativa riduzione del tasso di riammissione associato al CDI a 30 giorni (4,0% vs 9,6%, differenza, -5,7%, IC 95%, -8,8, -2,7).

Pipeline Antibiotici per CDI
Ci sono pochissimi nuovi agenti in studi clinici per il trattamento di CDI. I recenti "fallimenti" di due antibiotici nelle prove cliniche di fase 3 rafforzano la difficoltà di migliorare le attuali terapie CDI basate su antibiotici. La surotomicina, un derivato lipopeptidico orale della daptomicina, non ha superiorità alla vancomicina, probabilmente perché era associato a disturbi del microbiota intestinale, in particolare la crescita eccessiva dei bacilli gram-negativi.

Più recentemente, cadazolid, che è un nuovo antibiotico ibrido oxazolidinone-fluorochinolone che inibisce la sintesi proteica di C. difficile e, in misura minore, anche la sintesi del DNA, non ha raggiunto il suo endpoint primario rispetto alla vancomicina.
Sebbene non sia chiaro perché questo risultato sia stato ottenuto, potrebbe essere causa di effetti indesiderati del cadazolid sul microbioma intestinale o persistenza delle spore di C. difficile.

L'unico antibiotico residuo in fase avanzata per il trattamento CDI è il ridinilazolo, che è un nuovo antimicrobico non assorbibile, a spettro molto ristretto.
L'efficacia e la sicurezza del ridinilazolo sono state stabilite in pazienti sani e in un recente studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco (CoDIFy) che ha confrontato 10 giorni di terapia con 200 mg di ridinilazolo orale due volte al giorno o 125 mg di vancomicina orale 4 volte al giorno.

Il tasso di risposta clinica sostenuta (cura clinica iniziale e assenza di recidiva ) era superiore per il ridinilazolo (66,7%) rispetto alla vancomicina (42,4%). Il ridinilazolo ha avuto un'attività minima contro il microbiota intestinale dell'ospite, a differenza di quanto osservato nei riceventi di vancomicina, in cui vi era una marcata perdita di diversità e sostituzione dei phyla predominanti delle feci (Bacteroidetes e Firmicutes) di Enterobacteriaceae.

Un secondo studio di fase 2, in corso, su ridinilazolo e fidaxomicina ha un obiettivo primario di sicurezza e tollerabilità. Le misure di outcome secondario includono un confronto degli effetti di questi antibiotici sul microbiota usando il sequenziamento dell'RNA ribosomiale 16S. I dati sono attesi con interesse dati gli spettri relativamente più stretti di questi due antibiotici contro i batteri dell'intestino ospite.

Profilassi CDI
Le future strategie di gestione si concentreranno sulla prevenzione delle CDI. Ci sono 3 nuovi approcci per prevenire il CDI.
La vaccinazione con versioni alterate delle principali tossine del C. difficile (A e B) come immunogeni viene esplorata da più aziende come opzione di prevenzione primaria del CDI. Inoltre, sono in sviluppo clinico due agenti con azione di neutralizzazione degli antibiotici.
Ribaxamase è una beta-lattamasi ricombinante che è stata formulata per essere somministrata per via orale in pazienti che ricevono terapia antibiotica beta-lattamica.

La ribaxamase degrada l'antibiotico non metabolizzato nel colon e mira a ridurre gli effetti deleteri sul microbiota intestinale. Un altro approccio di neutralizzazione degli antibiotici (DAV132) è un prodotto a base di carbone attivo che viene somministrato come capsula rivestita.
DAV132 cattura in modo irreversibile gli antibiotici nell'intestino, a differenza del tratto gastrointestinale superiore (GI), evitando l'interruzione dell'assorbimento di antibiotici.

L’approccio con ribaxamase si è dimostrato sicuro negli animali e negli studi clinici di fase 2. Non c'è stata alcuna riduzione della concentrazione sistemica di ceftriaxone co-somministrato.
Più recentemente, uno studio di fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo ha esaminato il potenziale della ribaxamase per prevenire la CDI, la diarrea associata agli antibiotici e l'emergenza di patogeni potenzialmente resistenti agli antibiotici in pazienti che sono stati ospedalizzati con un'infezione del tratto respiratorio inferiore trattati con ceftriaxone IV.

Ceftriaxone è associato a un rischio relativamente elevato di CDI, in particolare perché il tratto biliare/gastrointestinale rappresenta una delle principali vie di escrezione per questo cefalosporina.
Lo studio ha dimostrato che i pazienti trattati con ribaxamase avevano una riduzione del rischio relativo del 71,4% per CDI (p=0,045). Di interesse, vi è stata anche una significativa riduzione del rischio di nuova colonizzazione da parte di enterococchi resistenti alla vancomicina nel gruppo ribaxamase rispetto al placebo (p=0.0002) .

Per quanto riguarda l'uso di probiotici per prevenire CDI, le prove relative all'efficacia di questi prodotti per prevenire la CDI primaria sono incoerenti. Una recente revisione sistematica ha concluso che i probiotici non sono più efficaci del placebo per la prevenzione della CDI primaria in pazienti ospedalizzati anziani. Di interesse, il più ampio trial controllato randomizzato di probiotici per prevenire la CDI non ha mostrato alcun beneficio.

Gli eventi avversi sono stati simili nei pazienti attivi e placebo.
Uno studio proof-of-concept in 18 soggetti sani ha mostrato che DAV132 può assorbire selettivamente i farmaci nel colon prossimale, senza interferire con il loro assorbimento/concentrazione sistemici.
Un altro studio su volontari sani ha esaminato l'efficacia di DAV132 per proteggere il microbioma intestinale e prevenire la CDI durante il trattamento con moxifloxacina. DAV132 ha ridotto la concentrazione di moxifloxacina libera fecale di oltre il 99% rispetto ai pazienti trattati con moxifloxacina da sola; tuttavia, il profilo farmacocinetico plasmatico di moxifloxacina non è stato significativamente influenzato da DAV132.
Alterazioni del microbioma fecale osservate nei destinatari della moxifloxacina sono state evitate quando DAV132 è stato co-somministrato. Inoltre, in un modello intestinale predittivo del rischio di CDI nell'uomo, dopo la somministrazione di moxifloxacina, DAV132 proteggeva il microbiota e preveniva la crescita eccessiva di C. difficile e la produzione di tossine. Una simile protezione da DAV132 contro CDI è stata osservata in criceti in trattamento con moxifloxacina. Questi promettenti i dati giustificano studi clinici su DAV132 per stabilire se l'assorbimento dell’antibiotico e la protezione del microbiota intestinale inferiore possano prevenire la CDI in vivo.

Vaccini per C. difficile
La vaccinazione per aumentare l'immunità mediata dall'anticorpo dell'ospite è una strategia allettante per prevenire la CDI. Tuttavia, immunizzare efficacemente i pazienti anziani con comorbidità che possono metterli a rischio più elevato di infezione non è semplice. L'importanza relativa delle tossine di C. difficile A e B per l'infezione umana è controversa. Tuttavia, le risposte immunitarie dell'ospite a queste tossine influenzano la probabilità di CDI, gravità clinica, recidiva e altri esiti.

Concentrazioni elevate di immunoglobulina G (IgG) sierica anti-tossina A sono state dimostrate in pazienti con colonizzazione asintomatica rispetto a quelli con CDI e l'infezione ricorrente è associata a risposte IgG e IgM anti-tossina A.
Nonostante questi dati umani che indicano all'importanza della tossina A, l'efficacia dell'anticorpo monoclonale anti-tossina B bezlotoxumab nel ridurre il rischio di recidiva CDI non è stata migliorata mediante la somministrazione concomitante di un anticorpo monoclonale anti-tossina A, actoxumab.

Inoltre, actoxumab da solo non era efficace nel prevenire la recidiva. Questi ultimi dati suggeriscono che la tossina B potrebbe essere più importante nel CDI umano, ma rimane logico progettare un vaccino basato sull'aumento della risposta dell'ospite ad entrambe le tossine A e B.
Tuttavia, sono stati utilizzati test diversi (in-house) per misurare i livelli di anticorpi antitossina in tali studi vaccinali. Un problema chiave, quindi, è che il livello di anticorpi richiesti per fornire un'adeguata protezione contro la CDI rimane poco chiaro, specialmente quando si cerca di confrontare i risultati ottenuti con diversi vaccini.

Altri antigeni di C. difficile potrebbero essere importanti nel CDI umano; ad esempio, gli anticorpi verso le proteine ​​superficiali sono maggiori nei pazienti colonizzati rispetto a quelli infetti. Criceti immunizzati con le spore di Bacillus subtilis che esprimevano un segmento di tossina A erano protette contro la colonizzazione da C. difficile ma non quando erano immunizzate con i toxoidi; si ipotizza che questo livello aggiuntivo di protezione sia secondario a un'immunità mucosale potenziata. Tuttavia, i vaccini contro il C. difficile che sono stati studiati estensivamente nell'uomo fino ad oggi si sono concentrati esclusivamente sull'uso di tossine del C. difficile come immunogeni.

Tre vaccini che usano bersagli della tossina per C. difficile hanno progredito fino allo sviluppo clinico di fase 2 o 3, mentre altri sono nelle prime fasi dell'indagine. Il primo a raggiungere uno studio clinico di fase 3 è un vaccino a base di toxoide inattivato dalla formalina. Il vaccino ha indotto una sieroconversione più marcata alla tossina A rispetto alla tossina B, ma ciò ha richiesto fino a 70 giorni e meno spesso in pazienti anziani. La dose sperimentale da 100 mcg, fornita con un adiuvante di ossi-idrossido di alluminio, ha prodotto la migliore risposta immunogenica. Come per tutti e 3 i vaccini contro il C. difficile più clinicamente avanzati, che utilizzano antigeni di toxoidi che tendono ad essere meno immunogeni dei vaccini vivi, sono state richieste 3 dosi di vaccino per ottenere una risposta anticorpale neutralizzante adeguata.

Uno studio di fase 3 su questo vaccino nella prevenzione del CDI primario in pazienti a rischio di età superiore ai 50 anni è iniziato nel 2013.
Un altro vaccino a base di toxoide inattivato dalla formalina, ma con alterazioni in entrambe le tossine A e B per ridurre la tossigenicità, ha completato uno studio di fase 2, randomizzato, controllato con placebo su circa 850 adulti sani di età compresa tra 65 e 85 anni.

Lo studio ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e l'immunogenicità di 2 dosaggi (100 e 200 mcg) somministrati su due diversi dosaggi orari (giorni 1/8/30 e mesi 0/1/6). I dati di sieroconversione non sono disponibili, ma hanno portato all'inizio del 2017 a uno studio di prevenzione primaria CDI di fase 3.

Un terzo candidato vaccino contro C. difficile (VLA84) ha completato uno studio di fase 2 con 500 partecipanti. VLA84 utilizza un approccio antigenico diverso da uno dei due vaccini basati su toxoidi sottoposti a valutazione di fase 3.

VLA84 è una singola proteina di fusione ricombinante costituita da porzioni dei domini C-terminali di legame alle cellule delle tossine A e B. I ricercatori che lo stanno sviluppando sostengono che la produzione di VLA84 potrebbe essere più semplice e meno costosa rispetto ai vaccini basati su toxoidi. Lo studio di fase 2 di VLA84 ha raggiunto il suo endpoint primario in termini di identificazione della dose e della formulazione con il più alto tasso di sieroconversione rispetto a entrambe le tossine A e B (i pazienti sono stati seguiti fino al giorno 210), con un profilo di sicurezza favorevole.

In conclusione, gli approcci in sviluppo sono diversi. Come sottolineano gli autori, gli approcci di neutralizzazione antibiotica teoricamente potrebbero fornire una protezione immediata contro i CDI, ma la tempestività della loro somministrazione è quindi cruciale, potrebbe essere compensata dalla somministrazione concomitante di antibiotici non target e potrebbe essere necessaria una somministrazione ripetuta. Viceversa, ipotizzando una risposta vaccinale efficace, la protezione post-vaccinazione contro il CDI dovrebbe durare per anni.

Mark H. Wilcox Clostridium difficile Infectious Management Today and Tomorrow.

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