Come possiamo prevenire le ricorrenze di diverticolite nella pratica clinica?

E’ questa la domanda che si sono posti due esperti italiani nel settore, il dr. Silvio Danese e il dr. Antonio Tursi, in un editoriale apparso recentemente su Gastroenterology per commentare i risultati, apparsi sulla stessa rivista, di due studi di fase III (Prevent 1 e Prevent 2) che hanno dimostrato la mancanza di efficacia della mesalazina nel prevenire le recidive di diverticolite.

La diverticolite rappresenta la complicanza più comune della malattia diverticolare del colon, con una prevalenza di pazienti compresa tra il 10% e il 25% (il 15% dei quali va incontro a complicanze severe come la perforazione). La gran parte dei pazienti con diverticolite risponde bene alla terapia medica conservativa, ma il rischio di attacchi ricorrenti è stimato entro un range compreso tra il 7% e il 45%. Nessuna terapia ha dimostrato, ad oggi, di prevenire il ripetersi di episodi di diverticolite.

La mesalazina, antinfiammatorio non steoideo ampiamente utilizzato per il trattamento di varie patologie infiammatorie intestinali, si è dimostrato efficace nel prevenire le recidive nella malattia infiammatoria intestinale, e ci sono prove preliminari che potrebbe essere efficace anche per il trattamento della malattia diverticolare.

Per tale motivo i ricercatori americani,  guidati dal dr. Jeffrey B. Raskin dell’Università di Miami in Florida, hanno studiato l'efficacia della mesalazina nel prevenire le recidive di diverticolite in 2 trials identici ma separati di fase 3, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (studi clinici di conferma, identici, sono stati condotti separatamente per motivi di regolamentazione).

Come ha dichiarato il Dr. Raskin: «Abbiamo valutato l'efficacia e la sicurezza di mesalazina multimatrix rispetto al placebo nella prevenzione della diverticolite ricorrente in 590 (studio PREVENT1) e 592 (in PREVENT2) pazienti adulti che avevano avuto almeno un episodio di diverticolite acuta nei 24 mesi precedenti, e che si era risolto senza intervento chirurgico». I pazienti, divisi in quattro gruppi (tre di trattamento e uno controllo), hanno ricevuto mesalazina (1.2 g, 2.4 g, 4.8 g) o placebo una volta al giorno per 104 settimane.

L'end point primario era la percentuale di pazienti liberi da recidiva a 104 settimane. La recidiva di diverticolite è stata definita come un intervento chirurgico, in qualsiasi momento, per la malattia diverticolare, o la presenza di segni alla tomografia computerizzata dell’addome coerenti con la diagnosi di diverticolite (ispessimento della parete intestinale (> 5 mm) e/o infiammazione del grasso pericolico). In un determinato periodo dello studio, per parlare di recidiva era necessaria anche la presenza di dolore addominale e un aumento dei globuli bianchi.

I risultati hanno mostrato che la mesalazina non riduce il tasso di recidiva di diverticolite alla settimana 104. Tra i pazienti dello studio Prevent 1, il 53%-63% non ha avuto recidive di malattia, contro il 65% di quelli trattati con placebo. Tra i pazienti dello studio Prevent 2, il 59%-69% non ha avuto recidiva di malattia, contro il 68% di quelli trattati con placebo. La mesalazina, inoltre, non era riuscita a ridurre il tempo che intercorreva fino alla recidiva, e la proporzione di pazienti che necessitava di chirurgia era comparabile tra i gruppi di trattamento. Non sono stati evidenziati eventi avversi con la somministrazione di questo farmaco”.

Nell’editoriale apparso sullo stesso numero di Gastroenterology, il dr. Antonio Tursi,  Dirigente Medico Responsabile del Servizio di Gastroenterologia Territoriale della ASL BAT di Andria ed il dr. Silvio Danese, Responsabile di sezione Autonoma di Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali  Humanitas Research Hospital Milano, hanno ipotizzato i motivi per cui tale molecola è efficace nel controllare i sintomi nella malattia diverticolare e nel prevenire il primo attacco di diverticolite ma non è altrettanto efficace nel prevenire il rischio di ricorrenze.

In primo luogo, i due autori fanno un excursus di tutti gli studi pubblicati ad oggi prima dei Prevent 1 e 2 sull’efficacia e la sicurezza della mesalazina, evidenziando come i dati siano contrastanti. In due studi, uno italiano e l’altro tedesco, infatti, la mesalazina risulta efficace nel trattare i sintomi della malattia diverticolare e nel prevenire il primo episodio di diverticolite.

Per quanto riguarda, invece, la prevenzione della recidiva di diverticolite, la maggior parte degli studi non è riuscito a dimostrare una superiorità di tale farmaco rispetto al placebo, anche se risulta migliore del placebo nel ridurre i sintomi addominali dopo un attacco di diverticolite acuta (studio DIVA e DIV/04). Uno studio condotto in Romania ha, invece, evidenziato la capacità della mesalazina di ridurre il rischio di attacchi di diverticolite e la necessità di ricorrere alla chirurgia rispetto al placebo.

Questi risultati contrastanti, sottolineano i due esperti, ci hanno fatto riflettere sui pazienti arruolati negli studi attualmente pubblicati. C’è infatti molta eterogeneità sia nei pazienti arruolati che nel tipo di mesalazina somministrata, oltre che una diversità negli endpoints degli studi.

Certo, rimane la domanda del perché tale molecola sia efficace nella prevenzione primaria, cioè nel prevenire la comparsa del primo episodio di diverticolite, ma sia inefficace nella prevenzione secondaria, cioè non riduca le recidive di diverticolite.

Per rispondere a questa domanda, Tursi e Danese nell’editoriale hanno evidenziato innanzitutto che bisogna distinguere bene tra malattia diverticolare e diverticolite. Infatti, la prima è caratterizzata da infiammazione della sola mucosa, mentre la diverticolite acuta è caratterizzata da infiammazione transmurale, che porta alla fibrosi. Sebbene la maggior parte dei pazienti arruolati nel Prevent 1 e 2 erano al primo o al secondo attacco di diverticolite, circa il 15% dei pazienti arruolati aveva sofferto di molteplici attacchi di diverticolite e, purtroppo, gli autori non hanno valutato se ci fosse una differenza nel prevenire le recidive di diverticolite in base al numero di attacchi.

La fibrosi può essere il punto chiave nella spiegazione dell’efficacia della mesalamina: «Possiamo ipotizzare che, se i pazienti sono al primo episodio di diverticolite, è probabile che la malattia ha ancora bassi livelli di fibrosi ed alta infiammazione. In questi pazienti, la mesalazina è ancora in grado di controllare l'infiammazione e, quindi, i sintomi e le recidive della malattia. Al contrario, in pazienti che hanno già subito almeno 2 attacchi, la fibrosi è già presente, limitando l'assorbimento del farmaco, e quindi la mesalazina è inefficace”.

In conclusione, la mesalazina resta un farmaco efficace nel trattamento dei sintomi della malattia diverticolare e nel ridurre il rischio di comparsa del primo episodio di diverticolite, ma non sembra efficace nella prevenzione della recidiva di diverticolite. Tuttavia, i due ricercatori italiani sottolineano l’importanza di arruolare popolazione omogenee negli studi futuri per definire un corretta strategia terapeutica per la gestione ottimale di una malattia alquanto complessa.

Emilia Vaccaro


Jeffrey B. Raskin et al. Mesalamine Did Not Prevent Recurrent Diverticulitis in Phase 3 Controlled Trials. Gastroenterology Volume 147, Issue 4, Pages 793–802, October 2014
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Tursi A. Danese S. Preventing Diverticulitis Recurrence by Selecting the Right Therapy for a Complex Disease. Gastroenterology. Volume 147, Issue 4, Pages 733–736, October 2014
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