Trattamento delle IBD, cosa possiamo aspettarci nel prossimo futuro?

Per i pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sono in fase di sperimentazione clinica numerose molecole che mirano a diversi pathway infiammazioni coinvolti nella patogenesi di queste malattie. Esperti internazionali, tra cui autorevoli nomi italiani, hanno pubblicato su Journal of Autoimmunity un'interessante carrellata di tutte le molecole in fase avanzata di sviluppo clinico sottolineando i meccanismi alla base della loro azione ed evidenziando possibili effetti avversi scatenati dalla loro somministrazione.

Per i pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sono in fase di sperimentazione clinica numerose molecole che mirano a diversi pathway infiammazioni coinvolti nella patogenesi di queste malattie. Esperti internazionali, tra cui autorevoli autori italiani, hanno pubblicato su Journal of Autoimmunity un’interessante carrellata di tutte le molecole in fase avanzata di sviluppo clinico sottolineando i meccanismi alla base della loro azione ed evidenziando possibili effetti avversi scatenati dalla loro somministrazione.

La malattia intestinale infiammatoria (IBD), inclusa la malattia di Crohn (CD) e la colite ulcerosa (UC), sono patologie autoimmuni progressive che col tempo portano a danni del tessuto intestinale infiammato, e hanno un notevole impatto sulla qualità della vita del paziente. La patogenesi resta incerta, ma è chiaro il coinvolgimento di complessi meccanismi associati a fattori dell’ospite e luminali, che generano uno squilibrio tra segnalazione pro e anti-infiammatoria.

È oggi risaputo che un controllo adeguato e completo dell'infiammazione intestinale va misurato non solo dai sintomi clinici, ma anche con dati più oggettivi come biomarcatori fecali (calprotectina) ed endoscopia. L’approccio treat to target correla con un rischio minore di complicazioni associate alle IBD, in particolare chirurgia e cancro.

Il pathway infiammatorio più studiato nelle IBD è descritto come dipendente dal TNF-alfa e ha portato allo sviluppo dei primi farmaci che mirano specificamente all'azione di questo fattore.

Questi farmaci sono associati al miglioramento dell'infiammazione in alcuni pazienti, ma non tutti i soggetti rispondono in maniera adeguata oppure perdono la risposta nel tempo.

Tutto ciò ha evidenziato la necessità di indagare altri meccanismi coinvolti nel perpetuare lo stato infiammatorio cronico. Molti anni di ricerca intensiva hanno portato all'identificazione di diversi percorsi infiammatori che costituiscono la base dello sviluppo intensivo di farmaci.

In questa review gli autori, tra cui alcuni esperti italiani, hanno effettuato una carrellata delle più importanti molecole in via di sviluppo per il trattamento delle IBD.

Terapie anti-citochine
Risultati di vari studi illustrano la complessità delle interazioni immunitarie nell'intestino e suggeriscono un potenziale diverso ruolo per IL-12 e IL-23 nel controllo dell'infiammazione intestinale acuta e cronica. Pertanto, la logica di sviluppare anticorpi monoclonali neutralizzanti che puntano alla subunità p40 delle interleuchine, consiste nel blocco di entrambe le citochine IL-12/IL-23, che partecipano alla cascata infiammatoria nel tessuto intestinale.

E’ stata descritta anche l’interazione tra IL-17A e IL-23 e che il blocco dell’IL-17A apporta benefici in pazienti con altre malattie infiammatorie immunomediate come l’artrite reumatoide. Per tale motivo sono in sviluppo anche farmaci anti-IL-17A.

Il primo farmaco sviluppato ed approvato anti IL-12/IL-23 è ustekinumab che ha mostrato negli studi clinici una buona risposta clinica (34%-58% rispetto al 20%e30% del placebo (p<0.001; studio IM-UNITI).

Questi farmaci sono, quindi, una valida alternativa nei pazienti che perdono di risposta agli anti-TNF o sono intolleranti a questi farmaci.

Sono in fase di valutazione anche farmaci che vanno a bloccare la subunità p19 dell’ IL-23 (risankizumab, MEDI2070) o verranno a breve valutati (tildrakizumab and guselkumab) nel CD, poiché queste molecole potrebbero aumentare il profilo di sicurezza lasciando inalterata la risposta IL-12 Th1 mediata (che si altera con l’inibizione della p40 e può portare ad altri problemi come infezioni e cancro).

Farmaci anti-adesione e anti-migrazione
Lo spostamento dei leucociti nell’intestino infiammato è un processo fondamentale nella patogenesi delle IBD.

Bloccare gli anticorpi che inibiscono l’interazione tra i leucociti e i vasi intestinali, può diminuire l'afflusso di cellule infiammatorie nel tessuto intestinale colpito. Le integrine di leucociti svolgono un ruolo importante nell'infiammazione e nell'immunità e l'approccio terapeutico basato sulle integrine ha mostrato significativi risultati nei pazienti con IBD. Sono state studiate varie molecole anti-adesione. Il primo anticorpo anti-integrina valutato è stato natalizumab che non essendo selettivo per l’intestino ha causato eventi avversi gravi che ne hanno limitato l’uso clinico.

Vedolizumab, anti-integrina alfa4beta7,a selettività intestinale, è stato ampiamente studiato nel programma GEMINI con ottimi risultati. Etrolizumab anti-integrina alfaEbeta7 e alfa4beta7 riduce l’homing dei leucociti nella mucosa intestinale e nel compartimento intraepiteliale. I dati di efficacia e sicurezza dagli studi di fase 1 e 2 nei pazienti con UC sono molto buoni mentre la fase 3 è ongoing.

Nella revisione gli autori ricordano anche PF-00547659, anticorpo monoclonale completamente umanizzato che inibisce il legame dell’integrina a4b7 all’ MAdCAM umano con alta affinità e selettività che nel trial di fase 2 TURANDOT ha mostrato efficacia soprattutto alle dosi elevate in particolare nei pazienti naive al trattamento.

Un altro farmaco, AMG 181, sviluppato da Amgen e da MedImmune ha come target specifico l’integrina alfa4beta7. Funziona in maniera analoga al vedolizumab ma è somministrato sottocute. Attualmente sono in corso gli studi di fase 2. All’ultimo congresso ECCO sono stati presentati i dati su questo farmaco noto anche come abrilumab (AMG181/MED7183) che hanno mostrato benefici e remissione alla settimana 8 anche se l’endpoint primario non è stato raggiunto.

SMDs (small molecules drugs)
Le small molecules (SMD), con peso molecolare inferiore al kDa (spesso meno di 500 Da), sono in grado di diffondere facilmente attraverso membrane cellulari, dando quindi vantaggi potenziali sui più grandi biologi in termini di via di somministrazione, caratteristiche farmacocinetiche e antigenicità. Queste molecole potranno essere somministrate oralmente e avranno costi di produzione più bassi rispetto ad altri farmaci.

Tra queste vi sono le JAK chinasi, una famiglia di chinasi tirosiniche intracellulari (JAK1, JAK2, JAK3) e tirosina chinasi 2, associate grazie a segnali intracellulari che iniziano dall'interazione di diverse citochine con i rispettivi recettori. Di conseguenza, bloccando l'attività delle JAK chinasi viene bloccato l’effetto di diverse citochine rispetto al blocco di una sola ottenuto con gli anticorpi monoclonali.

Tra questi farmaci ricordiamo tofacitinib inibitore di JAK1, JAK3 e in maniera inferiore di JAK2. Dagli studi di fase 3 I pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 10 mg b.d., per 8 settimane hanno mostrato remissione clinica (18,5%), risposta clinica (59,9%) e guarigione della mucosa (31,3%) a tassi più elevati rispetto al placebo (8,2%, 32,8% e 15,6%). Sono stati osservati alcuni casi di leucopenia ed herpes zooster considerati di lieve entità per cui tofacitinib sembra essere un promettente farmaco nei pazienti con UC.

Sono stati studiati anche inibitori JAK selettivi come GSK25856184 selettivo per la JAK1 efficace e ben tollerato nella UC e JNJ- 54781532 di cui si aspettano i risultati di fase 2.

Sono in fase di sviluppo anche altri JAK1 inhibitors come filgotinib (GLPG0634) e upadacitinib (ABT-494) per CD e UC. La selettività di questi farmaci, secondo gli autori, dovrebbe migliorare anche la sicurezza di questi farmaci. Questo è confermato dai buoni dati di sicurezza ed efficacia presentati ad oggi per filgotinib e upacitinib. Su quest’ultimo sono in corso l’estensione dello studio di fase 2 per conferme di sicurezza e anche trial di fase 3 per efficacia, sicurezza e tollerabilità di dosi ripetute.

Altre molecole
Ci sono poi i modulatori del recettore S1P che legandosi al recettore S1P1-5 regola diversi step coinvolti nella risposta infiammatoria, inclusa la migrazione dei linfociti, permeabilità endoteliale, angiogenesi e apoptosi. Tra questi vi è ozanimod che ha indotto la remissione clinica, endoscopica e istologica in pazienti con colite ulcerosa.

A questa famiglia appartiene anche amiselimod (MT-1303) di cui si aspettano i dati di fase 2.

Anche l’oligonucleotide antisenso morgersen, frutto della ricerca italiana, ha mostrato dati molto promettenti con più della metà dei pazienti in remissione clinica negli studi di fase 2 e pochissimi effetti avversi di grado lieve. Nel 2018 sono attesi i dati di fase III.

In conclusione, le opzioni di trattamento di prossima generazione per le IBD mirano a diversi pathway infiammazioni coinvolti nella patogenesi di queste malattie. Quando entreranno nell'armamentario terapeutico delle IBD faranno fare un nuovo passo in avanti nella gestione dei pazienti affetti da queste malattie.

Argollo M et al. Novel therapeutic targets for inflammatory bowel disease. J Autoimmun. 2017 Jul 12. pii: S0896-8411(17)30421-3. doi: 10.1016/j.jaut.2017.07.004.
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