La crescente comprensione della patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali (IBD) ha portato all’identificazione di nuovi bersagli molecolari per la terapia. Nel prossimo decennio, il numero di trattamenti disponibili crescerà e avranno come target molecole coinvolte nell’adesione cellulare, nella regolazione delle proteine, nelle vie del segnale infiammatorio e nella tolleranza immunitaria.  Un recente revisione sistematica della letteratura pubblicata su Current Opionion in Gastroenterology ha analizzato questi possibili scenari puntando in modo particolare ai farmaci che si pensa porteranno sostanziali cambiamenti nel trattamento dell’ IBD.

Gli specialisti gastroenterologi che si occupano del trattamento di pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa hanno un armamentario crescente di opzioni tra cui scegliere per la gestione di questi soggetti.
L'uso diffuso di farmaci a base di fattori di necrosi antitumorale ha portato grossi cambiamenti nel trattamento delle IBD. Più recentemente, alcuni farmaci hanno dimostrato di offrire benefici negli studi di fase III, bloccando altre vie antinfiammatorie.

I nuovi farmaci, che con più probabilità saranno disponibili nell’immediato futuro, includono il vedolizumab, per la colite ulcerosa e l’ustekinumab per la malattia di Crohn. Queste molecole hanno come target l'adesione cellulare e il segnale infiammatorio cellulare, rispettivamente.

Altri farmaci promettenti si concentrano sul blocco delle Janus chinasi, l'inibizione di diverse chemochine, e la terapia biologica come il trapianto di cellule staminali ematopoietiche e infusioni di cellule mesenchimali.
Oltre all'introduzione di nuovi agenti terapeutici, il prossimo decennio vedrà la 'messa a punto' dell’attuale armamentario di terapia per l’IBD, i farmaci rivolti verso il fattore di necrosi antitumorale (anti-TNF-α), che sono diventati fondamentali nel trattamento sia della malattia di Crohn e la colite ulcerosa. Dal primo, approvato nel 1998, l’ infliximab è stato utilizzato per l'induzione e il mantenimento della terapia nella malattia di Crohn con e senza fistole; approvato in un secondo momento per l'utilizzo nella colite ulcerosa. Altri farmaci antagonisti del TNF-α hanno mostrato buoni risultati, come adalimumab, approvato prima per l'induzione e il mantenimento nella malattia di Crohn e poi per la colite ulcerosa; certolizumab pegol è stato approvato per l'induzione e il mantenimento nella malattia di Crohn, mentre golimumab è stato approvato per la colite ulcerosa. Recenti opzioni di trattamento a base di anti-TNF-α hanno diversificato la terapia, ma molti pazienti richiedono ancora altri trattamenti durante il corso della malattia

Molecole anti-adesione
Natalizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4, diretto contro la molecola di adesione α4 delle integrine coinvolta nella migrazione dei leucociti a livello endoteliale, è stato inizialmente approvato dalla Fda per il trattamento della sclerosi multipla, ma la sua efficacia è stata dimostrata nella malattia di Crohn sia per l'induzione che per il mantenimento della remissione. Il permanere di preoccupazioni per la sua associazione con la leucoencefalopatia multifocale progressiva hanno portato a una ricerca di un'azione specifica a livello intestinale che eliminerebbe tale rischio. Sono stati effettuati studi su farmaci con effetti selettivi nella α4β7 integrina e della molecola di adesione alla mucosa (MadCAM-1). Ad esempio i risultati degli studi GEMINI sull’azione selettiva a livello intestinale del vedolizumab sia per l'induzione e il mantenimento nella colite ulcerosa e morbo di Crohn sono stati pubblicati nel 2013.

Nello studio sul morbo di Crohn, 368 pazienti sono stati randomizzati a ricevere vedolizumab o placebo. L'attività della malattia è stata misurata alla settimana 6 valutando la riduzione dell'indice di attività della malattia di Crohn (CDAI). I pazienti in trattamento con vedolizumab avevano una differenza statisticamente significativa in remissione clinica del 14.5% contro il 6.8% nel gruppo placebo (p=0.02), ma nessuna differenza di risposta nel CDAI-100 o nella riduzione dei livelli della proteina C-reattiva (CRP).

In una seconda coorte, il vedolizumab è stato somministrato in aperto e un totale di 461 responder provenienti da entrambe le coorti hanno continuato nella fase di mantenimento; i pazienti sono stati randomizzati a ricevere il farmaco ogni 4 o 8 settimane o placebo per 52 settimane. E’ stata evidenziata una significatività statistica nella remissione clinica, nella risposta CDAI-100 e nella remissione senza glucocorticoidi alla settimana 52 nel gruppo 4 o 8 settimane rispetto al placebo (p <0.001 e 0.004, rispettivamente).

Uno studio progettato in modo simile è stato condotto per vedolizumab nella colite ulcerosa. Durante la fase di induzione, il 47.1% dei pazienti trattati con vedolizumab contro il 25.5% dei pazienti trattati con placebo ha raggiunto la remissione (p <0.001). Una seconda coorte di pazienti hanno ricevuto in aperto vedolizumab e responder provenienti da entrambe le coorti sono stati inclusi nella fase di mantenimento che ha valutato la remissione clinica alla settimana 52. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere farmaco ogni 4 o 8 settimane o placebo. Un totale di 41.8% ha mantenuto la remissione nel caso del gruppo trattato ogni 8 settimane rispetto al 44.8% di chi riceveva il farmaco ogni 4 settimane; tale percentuale è stata del15.9% nel gruppo placebo. E’ stata osservata una differenza statisticamente significativa nel mantenimento della remissione nei pazienti che ricevevano il farmaco ogni 4 e ogni 8 settimane rispetto al placebo (p <0.001, in entrambi i casi). Sulla base di questi risultati, il farmaco è stato approvato per l'uso negli adulti con colite ulcerosa e malattia di Crohn da moderata a grave, quando uno o più terapie standard (corticosteroidi, immunomodulatori, o tumore farmaci fattore di necrosi bloccanti) non avessero portato ad una risposta adeguata.

Un altro bloccante rivolto verso le molecola di adesione, AJM300, ha buone proprietà antagoniste verso l’α4 integrina, ed è stato testato in pazienti con malattia di Crohn attiva. Questi dati sono stati pubblicati nel 2009, mostrando una significativa diminuzione del CDAI tra i gruppi a dosi più elevate, nonché riduzione della proteina C-reattiva. Recentemente, la società che sviluppa l’AJM300 ha rilasciato i dati di uno studio di fase IIa che mostra l'efficacia nel trattamento di pazienti con colite ulcerosa. Questi studi preliminari suggeriscono che l’AJM300 potrebbe fornire un'opzione per via orale per la colite ulcerosa e la malattia di Crohn, anche se sono necessari ulteriori studi investigativi.

Dati pubblicati di recente dallo studio Eucalyptus, di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato l’ efficacia e la sicurezza nei pazienti refrattari con colite ulcerosa attiva da moderata a grave, ha mostrato risultati promettenti per un’altra molecola, Etrolizumab, che si rivolge alla subunità β7 e offre il vantaggio di non penetrare nel sistema nervoso centrale. In questo studio, 124 pazienti sono stati randomizzati a due dosaggi di farmaco (100 mg per via sottocutanea mensile o 300 mg per via sottocutanea mensile e dosi da carico di 420 mg per via sottocutanea tra la settimana 0 e 2) o placebo per tre dosi ed è stata dimostrata la sicurezza e l'efficacia. Un altro agente, un anticorpo anti-MadCAM-1 (PF-00547659) ha mostrato risultati incoraggianti in uno studio di 12 settimane su 80 pazienti con colite ulcerosa attiva con endpoint primario per la sicurezza. In futuro verranno anche studiati altri antagonisti della β7, come l’AMG181. Questo suggerisce che lo studio delle molecole di adesione continuerà a fornire bersagli farmacologici per il futuro.

Molecole anti-interleuchina

L'interleuchina-12 (IL-12) e IL-23 sono citochine proinfiammatorie coinvolte nella fisiopatologia della malattia di Crohn. Queste molecole aiutano a regolare la risposta delle cellule T di tipo-1 helper e assistere nel reclutamento di macrofagi. Dopo i risultati poco brillanti iniziali, ustekinumab, un anticorpo monoclonale IgG1umano rivolto verso l’ IL-12 e IL-23, ha dimostrato benefici quando somministrato per via sottocutanea nei pazienti con malattia in fase attiva da moderata a grave.

Lo studio Certifi sull’ustekinumab, di fase IIb, randomizzato è stato condotto su 526 pazienti che in precedenza erano resistenti alla terapia anti-TNF-α e che hanno ricevuto placebo o ustekinumab per via endovenosa a dosi di 1, 3 o 6 mg/kg. La risposta clinica basata sui punteggi CDAI è stato valutato alla settimana 6. Solo il 23.5% dei pazienti trattati con placebo ha avuto risposta contro il 36.6, 34.1 e 39.7%, rispettivamente, per 1, 3, e 6 mg/kg di ustekinumab. Questi risultati erano statisticamente significativi per la dose di 6 mg/kg (p=0.005). Nella fase di mantenimento dello studio, i pazienti che avevano risposto alla terapia di induzione e di coloro che non erano stati randomizzati, hanno ricevuto ustekinumab per via sottocutanea o placebo. La risposta è stata valutata alla settimana 22 e c'era una differenza statisticamente significativa nei tassi di remissione clinica (41.7 vs 27.4%, p=0.03) e nella risposta clinica (69.4 vs 42.5%, p<0.001). Questi risultati sono incoraggianti e potenzialmente significativi, presentando un approccio non chirurgico per i pazienti che in precedenza avevano poche opzioni mediche. Nel 2012, la Fda ha approvato il farmaco per l'uso nell’ artrite psoriasica, e sono stati condotti studi di fase III per la malattia di Crohn.
Antagonisti delle Janus Chinasi

Il blocco delle Janus chinasi (JAK) ha mostrato risultati promettenti come approccio antinfiammatorio nei pazienti con patologie autoimmuni come la psoriasi, e il suo utilizzo nella colite ulcerosa può fornire un'alternativa alla chirurgia quando i farmaci attuali non riescono. La famiglia JAK della tirosin-chinasi media la trasduzione del segnale per una varietà di citochine infiammatorie, tra cui IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21.
Tofacitinib (CP-690.550), un inibitore orale della JAK 1, 2, e 3, è stato valutato in pazienti con colite ulcerosa. In uno studio di fase II, è stato dimostrato di indurre la remissione significativamente dopo 8 settimane rispetto al placebo. Sebbene esistano alcuni problemi di sicurezza rispetto ai livelli elevati di colesterolo, ci si  aspetta che questo punto sarà indagato nei prossimi anni .

Antagonisti delle chemochine

In futuro, nuovi agenti orali potranno anche essere disponibile per i pazienti con malattia di Crohn sulla base delle prime ricerche sul blocco di alcune chemochine. Le chemochine si legano ai recettori transmembrana accoppiati alle proteine G e sono coinvolti nel reclutamento e nella migrazione dei leucociti nella mucosa intestinale sia in condizioni normali che in caso di infiammazione; svolgono anche un ruolo nella patogenesi delle IBD. Nell’intestino tenue è stata trovata un’espressione aberrante del recettore della chemochina 9, che può essere espressa anche nel colon, suggerendo un potenziale bersaglio per la terapia della malattia di Crohn.

Vercirnon, inibitore del recettore di chemochine 9, è stato valutato in uno studio, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo di 436 pazienti con malattia di Crohn. I pazienti hanno ricevuto dosi di 250 mg al giorno, 250 mg due volte al giorno, o 500 mg al giorno. Durante il periodo di induzione di 12 settimane, la risposta clinica è stata più alta nel gruppo trattato con 500 mg una volta al giorno, 61% contro il 47% nel gruppo placebo (p=0.039). Al termine della fase di mantenimento (settimana 52), il 47% dei pazienti trattati erano in remissione, rispetto al 31% nel gruppo placebo (p=0.012). Anche se non statisticamente significativa, la tendenza suggerisce che ci può essere un beneficio in un sottogruppo della popolazione che ha il morbo di Crohn. Sono in corso studi clinici di fase III che avranno lo scopo di valutarne ulteriormente il potenziale terapeutico.

Antagonisti delle chemochine sono inoltre in fase di studio per l'utilizzo nella colite ulcerosa. Infatti, l’IP-10 ((Interferon-gamma-inducible protein-10) è una chemochina coinvolta nella migrazione di cellule infiammatorie ed è iperespressa nel tessuto del colon e nel plasma di pazienti con colite ulcerosa. Una trial clinico di fase II su 109 pazienti nordamericani ed europei con colite ulcerosa attiva da moderata a grave ha testato un inibitore di IP-10 chiamato BMS-936557. I pazienti sono stati randomizzati al farmaco per via endovenosa (10 mg / kg alle settimane 0, 2, 4, e 6) o placebo e valutati per l'induzione della remissione al giorno 57. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata nella risposta clinica, remissione o guarigione della mucosa. Tuttavia, nei pazienti che hanno raggiunto concentrazioni plasmatiche più elevate, vi era una differenza statisticamente significativa in tutti e tre i punti finali (87.5% per il terzile più alto rispetto al 37.0% per il placebo, p<0.001).

Un'altra molecola in questa classe denominata CXCL-10,  media il reclutamento e l'attività delle cellule T modulante altre funzioni cellulari, quali cellule epiteliali ed endoteliali. Tuttavia, è probabile che per questi agenti si richiedono ulteriori indagini significative prima che saranno prontamente disponibili per l'uso nella gestione delle IBD.

Altre opzioni terapeutiche

Ci sono diverse opzioni terapeutiche nelle prime fasi di studio, ma ancora hanno mostrato risultati promettenti sia nella malattia di Crohn che nella colite ulcerosa.

Antiinterleuchina-6 / Tocilizumab

IL-6 è una citochina secreta da una varietà di cellule immunitarie e non immuni che funziona per stimolare la risposta immunitaria ed è coinvolto nella risposta della fase acuta. Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca il recettore dell’IL-6, sia se legato alla membrana che solubile. Un piccolo studio pilota, controllato, randomizzato su 36 pazienti con malattia di Crohn attiva, trattati con tocilizumab ha mostrato risultati incoraggianti. I pazienti hanno ricevuto infusioni bisettimanali di entrambi i farmaci o placebo a 8 mg/kg e dopo 12 settimane c'è stata una differenza statisticamente significativa nella risposta clinica (80 vs 31%, p=0.019). Questi risultati devono essere confermati in uno studio clinico più ampio. Altri farmaci di questa classe, che continueranno ad essere testati includono BMS-945429 e PF-04236921, che sono anticorpi umani anti- IL-6.

Laquinimod

Laquinimod è un nuovo agente sintetico somministrato per via orale che è stato studiato per l'impiego nella sclerosi multipla ed esplorato come agente potenziale nella malattia di Crohn. Esso agisce come un immunomodulatore, ma non sembra portare a immunosoppressione; agisce principalmente indirizzando le cellule T in un fenotipo antinfiammatorio e down-regolando le citochine proinfiammatorie. In uno studio di fase IIa multicentrico, di coorte, controllato, randomizzato su 180 pazienti affetti da malattia di Crohn da moderatamente a gravemente attiva, sono stati valutati la remissione clinica, la risposta clinica, e l'infiammazione intestinale (sulla base di livelli di calprotectina fecale). I pazienti hanno ricevuto dosi di 0.5, 1, 1.5 o 2 mg/die di laquinimod per 8 settimane o placebo. In questo studio, i pazienti a cui era stato somministrato il dosaggio più basso di laquinimod hanno avuto il maggior beneficio in remissione clinica (48.3 vs 15.9% del placebo), risposta clinica (55.2 vs 31.7% del placebo), e riduzione di oltre il 50% in calprotectina fecale (38.9 vs 13.6% del placebo). Questi dati rappresentano i primi risultati e meritano ulteriori indagini.

HMPL-004
HMPL-004 (estratto della Andrographis paniculata) è un derivato di questa pianta che ha dimostrato di avere diverse proprietà antinfiammatorie che agiscono inibendo l’NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), TNF-α e IL-1β. E’ nota la sua efficacia in modelli murini di colite e, di conseguenza, è stata valutata in pazienti con colite ulcerosa in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, condotto per 8 settimane in 224 pazienti affetti da colite ulcerosa da lieve a moderata a dosi giornaliere di 1.2 g, 1.8 g, o placebo. C'è stata una risposta statisticamente significativa osservata nei pazienti trattati con alte dosi di A. paniculata, con il 60% dei pazienti che hanno raggiunto una risposta clinica rispetto al 40% del gruppo placebo  (p=0.018). Tuttavia, non è ancora stato testato in pazienti con malattia più grave.

Terapia a base di cellule staminali
Casi clinici suggeriscono che l’ IBD possa essere curata attraverso trapianti di cellule staminali. Questo ha portato alla ricerca sia sulle cellule staminali ematopoietiche (HSC), che sulle cellule staminali mesenchimali (MSC) come opzioni terapeutiche nella malattia di Crohn.

L'uso di HSC è stato riservato per i casi di malattia di Crohn più refrattaria e ha mostrato un certo grado di successo. Si ritiene che le HSC esercitano effetti attraverso il 'ripristino' del sistema immunitario, anche se questo richiede un regime di condizionamento citotossico prima del trapianto.  Due serie di casi di pazienti trattati con trapianto autologo di HSC hanno avuto tassi di successo dell’ 80 e del 91%, con coorti di 10 e 24 pazienti, rispettivamente. Nell'unico studio randomizzato controllato che ha indagando il trapianto autologo di cellule staminali, 45 pazienti con malattia di Crohn grave sono stati randomizzati a ricevere il condizionamento citotossico seguito da infusione di cellule autologhe o dal solo condizionamento. I primi risultati hanno dimostrato una maggiore riduzione del CDAI nei pazienti trapiantati (324-161) rispetto al solo condizionamento (351-272). Anche se questi risultati evidenziano alcuni dei potenziali vantaggi, ci sono rischi sostanziali.

Si ritiene che le MSC, che possono derivare sia dal midollo osseo e dal tessuto adiposo, funzionino attraverso due meccanismi per essere sia immunosoppressive che antiinfiammatorie. In pazienti con IBD, la terapia MSC è stato testata sia per il trattamento della malattia con fistole che per la malattia luminale . Studi di fase I e II hanno descritto la chiusura della fistola con iniezione locale di MSC insieme con colla di fibrina. Il trattamento del morbo di Crohn luminale con MSC sembra promettente in base a dati recenti. Uno studio di fase II in aperto, multicentrico, studio non randomizzato su 16 pazienti australiani refrattari con malattia di Crohn che avevano fallito la terapia anti-TNF, ha indagato il beneficio delle infusioni MSC sequenziali, che sono state date a distanza di 1 settimana per 4 settimane. L'esito primario di risposta clinica è stato valutato al giorno 42 e ha mostrato il successo nell’ 80% (p<0.0001) dei pazienti, con un miglioramento negli esiti secondari di remissione clinica ed endoscopica  (53 e 47%, rispettivamente).

L'uso della terapia con cellule staminali offre grandi promesse, tra cui una potenziale cura per i pazienti con IBD. Tuttavia, esiste un significativo rischio potenziale e ci sono ancora pochi dati per considerare l’utilizzo nel contesto della colite ulcerosa. Questi primi studi di successo continueranno a richiedere indagini più approfondite sulla utilità di entrambe HSC e MSC.

Conclusioni
In conclusione, il futuro si preannuncia con nuove ed efficaci terapie potenziali per i pazienti con IBD. Agenti multipli che agiscono attraverso nuovi meccanismi sono stati esplorati e sviluppati per aumentare il nostro armamentario terapeutico esistente. E 'probabile che il prossimo decennio vedrà arrivare sul mercato alcuni di questi farmaci. Una maggiore comprensione del microbioma e del suo ruolo nella patogenesi delle IBD, consentirà molte nuove opportunità per ulteriori opzioni, compresi gli antibiotici, il trapianto fecale, probiotici e agenti non immunosuppressivi.

Emilia Vaccaro

Leiman DA e Lichtenstein GR. Therapy of inflammatory bowel disease: what to expect in the next decade. Curr Opin Gastroenterol. 2014 Jul;30(4):385-90. doi: 10.1097/MOG.0000000000000077.

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