Un agonista del recettore dell'ormone tiroideo riduce significativamente l'accumulo di grasso epatico

MGL-3196 è una piccola molecola agonista del recettore β dell'ormone tiroideo (THR-β), attivo per via orale e altamente selettivo per il fegato. In uno studio di fase 2 in pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) il trattamento con MGL-3196 a 80 mg per 12 settimane ha significativamente ridotto l'accumulo di grasso a livello epatico. Questi interessanti risultati sono il frutto della ricerca presentata da Stephen Harrison (visiting professor di Epatologia presso l'Oxford University, USA) nel corso del 53° International Liver Congress dell'EASL tenutosi a Parigi qualche giorno fa.

MGL-3196 è una piccola molecola agonista del recettore β dell’ormone tiroideo (THR-β), attivo per via orale e altamente selettivo per il fegato. In uno studio di fase 2 in pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) il trattamento con MGL-3196 a 80 mg per 12 settimane ha significativamente ridotto l’accumulo di grasso a livello epatico. Questi interessanti risultati sono il frutto della ricerca presentata da Stephen Harrison (visiting professor di Epatologia presso l’Oxford University, USA) nel corso del 53° International Liver Congress dell’EASL tenutosi a Parigi qualche giorno fa.

Il recettore epatico THR-β media gli effetti benefici dell'ormone tiroideo su colesterolo LDL e trigliceridi, fegato grasso e sensibilità all'insulina. MGL-3196 ha dimostrato un’elevata selettività per THR-β con un'ampia gamma di azioni terapeuticamente benefiche. In vitro ha dimostrato un elevato e selettivo assorbimento a livello epatico confermato da studi pre-clinici e clinici, senza evidenziare attività sui recettori THR-α sistemici (quindi nessun aumento della frequenza cardiaca e di osteoporosi). Possiede inoltre marcate proprietà anti-aterogene e anti-lipemiche e in studi di fase 1 e 2 si sono registrate significative riduzioni delle LDL (-30%), dei trigliceridi (-40-60%) e della lipoproteina(a) -Lp(a)- (-40%), senza alterare l’asse tiroideo, i segni vitali e gli enzimi epatici. Quindi l’azione pleiotropica del farmaco, abbinata ad un eccellente profilo di sicurezza, suggeriscono che MGL-3196 potrebbe essere l'opzione di trattamento per la NASH.

Lo studio qui riassunto, di fase 2, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto su 125 soggetti con NASH confermata dalla biopsia (NAS >4, fibrosi F1-F3) e frazione di grasso (FF) epatico >10% valutato tramite densità protonica della frazione grassa alla risonanza magnetica (MRI-PDFF). Tali pazienti sono stati randomizzati, in rapporto 2:1, a ricevere per 36 settimane 80 + 20 mg di MGL-3196 (n=84) o placebo (n=41) una volta al giorno. Le caratteristiche al basale erano analoghe tra i due gruppi: età media 50,3 anni, 38,4% con diabete di tipo 2, donne 50,4%, BMI 35 kg/m2, FF epatico medio 20,2%, NAS 4,9 (44% F2-3).

L’endpoint primario era la riduzione relativa nella MRI-PDFF dopo 12 settimane, rivalutata alla 36a settimana insieme agli endpoint secondari; la valutazione dei biomarcatori e della sicurezza è stata effettuata dopo 12 e 36 settimane.


L’endpoint primario è stato raggiunto; si è infatti registrata una riduzione significativa (p<0,0001) dell’MRI-PDFF nei 78 pazienti in terapia con MGL-3196 rispetto ai 38 trattati con placebo, sia come variazione relativa (-36,3% vs -9,6%) sia assoluta (-7,6% vs -1,6%). Nei soggetti trattati con dosi elevate di MGL-3196 le percentuali di riduzione salivano, rispettivamente, al 42% e all’8,8%.
Quelli che hanno registrato una riduzione della MRI-PDFF >30% sono stati il 60,3% nel gruppo MGL-3196 (75% se trattati con dosi elevate) e il 18,4% nel gruppo placebo (p<0001).

Una valutazione di tale parametro a seconda del grado di fibrosi e del punteggio NAS ha mostrato risultati analoghi.

Il miglioramento della fibrosi con MGL-3196 è stato dimostrato dalla significativa diminuzione (fino al 40% rispetto al placebo) di due biomarcatori di progressione di malattia: dei livelli sierici di pro-C (pro-peptide del collagene di tipo III) e dei punteggi dell’ELF test (Enhanced liver fibrosis).

La MRI multiparametrica ha evidenziato una riduzione della cardiotrofina 1 (CT1), una citochina predittrice di NAS e particolarmente correlata all’infiammazione. Ciò ha indotto un significativo miglioramento (44%) nello stato infiammatorio del fegato. L’analisi degli enzimi epatici ha evidenziato un significativo (p<0,01) decremento sia nelle ALT (-16,1%) sia nelle AST (-16,2%) rispetto al valore medio basale, dato che conferma il miglioramento della NASH.

Inoltre nei pazienti trattati con MGL-3196, si è registrata una riduzione significativa dei livelli di lipidi dal basale rispetto a placebo (p<0,0001): LDL -12,9%, trigliceridi -30,1% e Lp(a) -37,5%. L’estensione in aperto a 12 settimane nei pazienti che hanno completato lo studio primario ha confermato una diminuzione di oltre il 20% nelle LDL, nei trigliceridi e nella apolipoproteina B (che già nello studio originario risultava ridotta).

Quest’ultimo dato è particolarmente rilevante in quanto la concentrazione sierica di Apo B, che fornisce una misura diretta del numero di lipoproteine aterogeniche in circolo, se aumentata si correla maggiormente a rischio di malattia coronarica rispetto ai soli livelli delle LDL.

Per quanto riguarda la sicurezza, il farmaco in studio si è dimostrato ben tollerato, con eventi avversi generalmente lievi (85%) o moderati (15%), di cui quelli gravi (n=3) non ad esso correlati. Inoltre non è stata rilevata alcuna variazione nella funzionalità tiroidea, nella frequenza cardiaca e nei segni vitali; al contrario, si è evidenziata una significativa riduzione della pressione arteriosa.

Questi risultati, ha concluso Stephen Harrison, indicano che MGL-3196 è in grado di ridurre la NASH e la fibrosi ad essa associata, con un buon profilo di tollerabilità e di sicurezza.

Harrison S et al. MGL-3196, a selective thyroid hormone receptor-beta agonist significantly decreases hepatic fat in NASH patients at 12 weeks, the primary endpoint in a 36 week serial liver biopsy study. Abstract GS-009. 11-15 aprile, ILC 2018 Parigi