Un agonista del recettore dell'ormone tiroideo riduce significativamente l'accumulo di grasso epatico

MGL-3196 una piccola molecola agonista del recettore β dell'ormone tiroideo (THR-β), attivo per via orale e altamente selettivo per il fegato. In uno studio di fase 2 in pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) il trattamento con MGL-3196 a 80 mg per 12 settimane ha significativamente ridotto l'accumulo di grasso a livello epatico. Questi interessanti risultati sono il frutto della ricerca presentata da Stephen Harrison (visiting professor di Epatologia presso l'Oxford University, USA) nel corso del 53 International Liver Congress dell'EASL tenutosi a Parigi qualche giorno fa.

MGL-3196 è una piccola molecola agonista del recettore β dell’ormone tiroideo (THR-β), attivo per via orale e altamente selettivo per il fegato. In uno studio di fase 2 in pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) il trattamento con MGL-3196 a 80 mg per 12 settimane ha significativamente ridotto l’accumulo di grasso a livello epatico. Questi interessanti risultati sono il frutto della ricerca presentata da Stephen Harrison (visiting professor di Epatologia presso l’Oxford University, USA) nel corso del 53° International Liver Congress dell’EASL tenutosi a Parigi qualche giorno fa.

Il recettore epatico THR-β media gli effetti benefici dell'ormone tiroideo su colesterolo LDL e trigliceridi, fegato grasso e sensibilità all'insulina. MGL-3196 ha dimostrato un’elevata selettività per THR-β con un'ampia gamma di azioni terapeuticamente benefiche. In vitro ha dimostrato un elevato e selettivo assorbimento a livello epatico confermato da studi pre-clinici e clinici, senza evidenziare attività sui recettori THR-α sistemici (quindi nessun aumento della frequenza cardiaca e di osteoporosi). Possiede inoltre marcate proprietà anti-aterogene e anti-lipemiche e in studi di fase 1 e 2 si sono registrate significative riduzioni delle LDL (-30%), dei trigliceridi (-40-60%) e della lipoproteina(a) -Lp(a)- (-40%), senza alterare l’asse tiroideo, i segni vitali e gli enzimi epatici. Quindi l’azione pleiotropica del farmaco, abbinata ad un eccellente profilo di sicurezza, suggeriscono che MGL-3196 potrebbe essere l'opzione di trattamento per la NASH.

Lo studio qui riassunto, di fase 2, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto su 125 soggetti con NASH confermata dalla biopsia (NAS >4, fibrosi F1-F3) e frazione di grasso (FF) epatico >10% valutato tramite densità protonica della frazione grassa alla risonanza magnetica (MRI-PDFF). Tali pazienti sono stati randomizzati, in rapporto 2:1, a ricevere per 36 settimane 80 + 20 mg di MGL-3196 (n=84) o placebo (n=41) una volta al giorno. Le caratteristiche al basale erano analoghe tra i due gruppi: età media 50,3 anni, 38,4% con diabete di tipo 2, donne 50,4%, BMI 35 kg/m2, FF epatico medio 20,2%, NAS 4,9 (44% F2-3).

L’endpoint primario era la riduzione relativa nella MRI-PDFF dopo 12 settimane, rivalutata alla 36a settimana insieme agli endpoint secondari; la valutazione dei biomarcatori e della sicurezza è stata effettuata dopo 12 e 36 settimane.


L’endpoint primario è stato raggiunto; si è infatti registrata una riduzione significativa (p<0,0001) dell’MRI-PDFF nei 78 pazienti in terapia con MGL-3196 rispetto ai 38 trattati con placebo, sia come variazione relativa (-36,3% vs -9,6%) sia assoluta (-7,6% vs -1,6%). Nei soggetti trattati con dosi elevate di MGL-3196 le percentuali di riduzione salivano, rispettivamente, al 42% e all’8,8%.
Quelli che hanno registrato una riduzione della MRI-PDFF >30% sono stati il 60,3% nel gruppo MGL-3196 (75% se trattati con dosi elevate) e il 18,4% nel gruppo placebo (p<0001).

Una valutazione di tale parametro a seconda del grado di fibrosi e del punteggio NAS ha mostrato risultati analoghi.

Il miglioramento della fibrosi con MGL-3196 è stato dimostrato dalla significativa diminuzione (fino al 40% rispetto al placebo) di due biomarcatori di progressione di malattia: dei livelli sierici di pro-C (pro-peptide del collagene di tipo III) e dei punteggi dell’ELF test (Enhanced liver fibrosis).

La MRI multiparametrica ha evidenziato una riduzione della cardiotrofina 1 (CT1), una citochina predittrice di NAS e particolarmente correlata all’infiammazione. Ciò ha indotto un significativo miglioramento (44%) nello stato infiammatorio del fegato. L’analisi degli enzimi epatici ha evidenziato un significativo (p<0,01) decremento sia nelle ALT (-16,1%) sia nelle AST (-16,2%) rispetto al valore medio basale, dato che conferma il miglioramento della NASH.

Inoltre nei pazienti trattati con MGL-3196, si è registrata una riduzione significativa dei livelli di lipidi dal basale rispetto a placebo (p<0,0001): LDL -12,9%, trigliceridi -30,1% e Lp(a) -37,5%. L’estensione in aperto a 12 settimane nei pazienti che hanno completato lo studio primario ha confermato una diminuzione di oltre il 20% nelle LDL, nei trigliceridi e nella apolipoproteina B (che già nello studio originario risultava ridotta).

Quest’ultimo dato è particolarmente rilevante in quanto la concentrazione sierica di Apo B, che fornisce una misura diretta del numero di lipoproteine aterogeniche in circolo, se aumentata si correla maggiormente a rischio di malattia coronarica rispetto ai soli livelli delle LDL.

Per quanto riguarda la sicurezza, il farmaco in studio si è dimostrato ben tollerato, con eventi avversi generalmente lievi (85%) o moderati (15%), di cui quelli gravi (n=3) non ad esso correlati. Inoltre non è stata rilevata alcuna variazione nella funzionalità tiroidea, nella frequenza cardiaca e nei segni vitali; al contrario, si è evidenziata una significativa riduzione della pressione arteriosa.

Questi risultati, ha concluso Stephen Harrison, indicano che MGL-3196 è in grado di ridurre la NASH e la fibrosi ad essa associata, con un buon profilo di tollerabilità e di sicurezza.

Harrison S et al. MGL-3196, a selective thyroid hormone receptor-beta agonist significantly decreases hepatic fat in NASH patients at 12 weeks, the primary endpoint in a 36 week serial liver biopsy study. Abstract GS-009. 11-15 aprile, ILC 2018 Parigi