Upadacitinib, efficacia sul Crohn gia dalle prime settimane di terapia

Gastroenterologia

Il trattamento con upadacitinib e' associato a sostanziali miglioramenti precoci nei sintomi clinici e nei biomarkers dell'infiammazione in pazienti refrattari con varie gravita' di malattia di Crohn. E' quanto mostrato dai risultati dello studio di fase II Celest i cui dati sono stati presentati a Vienna al 13^ congresso ECCO (European Crohn's and Colitis Organisation). Le analisi hanno tenuto conto soprattutto degli outcome riferiti dai pazienti (PRO) che hanno mostrato una differenza significativa tra upadacitinib e placebo.

Il trattamento con upadacitinib e’ associato a sostanziali miglioramenti precoci nei sintomi clinici e nei biomarkers dell’infiammazione in pazienti refrattari con varie gravita’ di malattia di Crohn. E’ quanto mostrato dai risultati dello studio di fase II Celest i cui dati sono stati presentati a Vienna al 13^ congresso ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation). Le analisi hanno tenuto conto soprattutto degli outcome riferiti dai pazienti (PRO) che hanno mostrato una differenza significativa tra upadacitinib e placebo.

Le nuove terapie per le IBD dovrebbero eccellere al di la’ degli standard correnti nella velocita’ d’azione e nella durata della loro efficacia. Gli standards correnti separano la sintomatologia dai giudizi obbiettivi sull’attivita’ della malattia.
La rapidita’ nel miglioramento dei sintomi e nei markers dell’infiammazione sono di importanza cruciale per entrambi pazienti e medici per quanto riguarda la scelta delle terapie per la malattia di Crohn.

Upadacitinib (UPA) e’ un inibitore selettivo di Jak 1 a somministrazione orale ed e’ stato associato ad un’efficacia clinica ed endoscopica in pazienti con Crohn.
In questo lavoro è stata analizzata la rapidita’ dei response clinici e i cambi nei markers dell’infiammazione durante la fase induttiva dello studio CELEST, che e’ uno studio (phase II) su UPA in pazienti con Crohn di varia gravità.

I pazienti reclutati avevano un’eta’ compresa tra 18 e 75 anni, tutti con varie forme di Crohn. Inoltre erano tutti pazienti asintomatici, con uno score endoscopico almeno di sei, o di quattro nei casi con disturbi isolati all’ileo. I pazienti dovevano avere una risposta inadeguata o un’intolleranza agli immunosoppressori o agli antagonisti del TNF.

Ogni dose di UPA e’ stata paragonata al gruppo placebo per i seguenti parametri: proporzione di pazienti con una remissione clinica modificata riportata dai pazienti, risposta clinica e CDAI minore di 150 durante la terapia. E’ stato utilizzato anche il Cochran-Mantel-Haenszel test per stratificare i gruppi, secondo i vari score endoscopici.

Sono stati considerati come pazienti non-responder i pazienti che hanno interrotto lo studio prematuramente, che hanno iniziato una terapia con corticosteroidi o hanno utilizzato una dose comunque troppo alta di corticosteroidi.
I pazienti avevano una lunga storia di malattia CD, dai 12 ai 15 anni e avevano utilizzato altri farmaci precedentemente: circa il 96 % era stato in trattamento con biologici, di cui il 50% avevano utilizzato anti-TNF e piu’ del 50 % aveva utilizzato degli immunosoppressori.

I risultati sono stati considerati usando i dati forniti dai pazienti (indice PRO), non considerando quindi gli indici dati dai medici. I dati mostrano che la remissione inizia abbastanza presto, dopo due settimane per le dosi piu’ alte. Continua poi fino alle 8 settimane, dove si e’ ottenuto il risultato piu’ alto, mentre nelle settimane seguenti i risultati si sono stabilizzati.

I risultati sono stati calcolati anche seguendo l’indice CDAI e anche in questo caso è stato osservato come i risultati giungono fin dalle prime settimane, intorno alle 4 la differenza diventa netta e prosegue poi nelle seguenti settimane. Emerge quindi come sia importante considerare l’indice e le risposte date dai pazienti, perche’ danno un’idea migliore dei risultati della terapia rispetto al CDAI.

Già dalla prima settimana è stata osservata una risposta clinica che prosegue nel tempo.
Per quanto riguarda i due sintomi principali che i pazienti lamentano, dolore addominale e frequenza dell’incontinenza, è stata osservato un netto miglioramento dopo la prima settimana per la frequenza di incontinenza liquida e in misura più modesta per il dolore addominale.

E’ stata anche osservata una diminuizione dopo trattamento con UPA dei livelli di CRP e della calprotectina fecale.

In conclusione: il trattamento con upadacitinib e’ associato a dei sostanziali miglioramenti precoci nei sintomi clinici e dei biomarkers dell’infiammazione durante il trattamento induttivo per i pazienti refrattari con varie gravita’ di malattia di Crohn. La remissione clinica modificata basata sui dati forniti dai pazienti (PRO) ha mostrato una differenza significativa tra UPA e placebo a partire dalla quarta settimana. La risposta clinica e’ stata ottenuta dopo la seconda settimana di terapia con UPA, caratterizzata da primi miglioramenti nella frequenza dell’incontinenza. Miglioramenti significativi per i livelli dei biomarkers dell’infiammazione (hsCRP e calprotectina fecale) sono stati osservati a partire dalla seconda e quarta settimana, rispettivamente.