Nuove analisi dello studio REDUCE-IT, presentate al Congresso 2026 della European Society of Cardiology (ESC), ampliano le conoscenze sull’impiego di icosapent etile nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare con trigliceridi elevati nonostante la terapia con statine. I risultati riguardano la persistenza del beneficio, l’importanza dell’aderenza, la variabilità della lipoproteina(a) e i possibili effetti dell’acido eicosapentaenoico sui processi ossidativi, endoteliali e della coagulazione.

Si tratta prevalentemente di analisi post hoc ed esplorative, che non modificano da sole le indicazioni cliniche, ma contribuiscono a comprendere meglio i risultati ottenuti nello studio registrativo e i possibili meccanismi attraverso i quali l’EPA può ridurre il rischio cardiovascolare residuo.

Lo studio REDUCE-IT

REDUCE-IT è uno studio randomizzato, controllato con placebo, che ha coinvolto 8.179 pazienti trattati con statine, con livelli di LDL controllati e trigliceridi compresi tra 135 e 499 mg/dl. I partecipanti presentavano una malattia cardiovascolare accertata oppure diabete associato ad almeno un altro fattore di rischio.

Icosapent etile, somministrato alla dose di 4 grammi al giorno, aveva ridotto del 25% il rischio relativo dell’endpoint primario composto da morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, rivascolarizzazione coronarica o angina instabile rispetto al placebo. I risultati principali sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2019. (NEJM)

Una maggiore aderenza associata a un beneficio più ampio

Una delle nuove analisi ha esaminato il rapporto tra aderenza alla terapia ed esiti cardiovascolari. Tra i 6.921 partecipanti che avevano continuato ad assumere il trattamento assegnato per almeno un anno e mezzo, icosapent etile è risultato associato a una riduzione relativa di circa il 29-30% dell’endpoint primario.

Il dato appare più favorevole rispetto alla riduzione del 25% osservata nell’analisi intention-to-treat dell’intera popolazione. Secondo gli autori, il risultato suggerisce che una maggiore esposizione al trattamento possa consentire ai pazienti di ottenere pienamente il beneficio della terapia.

L’interpretazione richiede tuttavia prudenza: non si tratta di un nuovo confronto randomizzato, ma di un’analisi post hoc nella quale l’aderenza potrebbe essere associata anche ad altre caratteristiche prognostiche favorevoli.

Un possibile “effetto legacy” dopo l’interruzione

Particolare interesse ha suscitato l’analisi condotta su 1.318 pazienti in prevenzione secondaria che avevano assunto il trattamento per almeno tre mesi e lo avevano successivamente interrotto. La durata media dell’esposizione era stata di 2,3 anni, mentre il periodo medio trascorso senza il farmaco era pari a 2,1 anni.

In questa popolazione, le curve degli eventi cardiovascolari hanno continuato a rimanere separate durante il follow-up. L’ hazard ratio è risultato pari a 0,73 sia considerando l’intero periodo di osservazione sia analizzando gli eventi verificatisi dopo la sospensione.

Il dato è compatibile con un possibile “effetto legacy”, cioè con la persistenza nel tempo di parte del beneficio maturato durante il trattamento. Non dimostra, però, che la terapia possa essere interrotta senza conseguenze: l’analisi è esplorativa, riguarda pazienti selezionati e non deriva da una randomizzazione alla sospensione del farmaco.

Lipoproteina(a), valori meno stabili del previsto

Un’altra analisi post hoc ha studiato l’andamento della lipoproteina(a), o Lp(a), in 5.036 partecipanti per i quali erano disponibili misurazioni seriali nell’arco di 24 mesi.

I ricercatori hanno osservato una variabilità intraindividuale rilevante, soprattutto nei soggetti con concentrazioni più elevate. Nei pazienti con valori medi di almeno 70 mg/dl, l’ampiezza media delle variazioni registrate nello stesso individuo è stata di 25,3 mg/dl.

Inoltre, oltre un terzo dei pazienti con un valore iniziale compreso tra 50 e meno di 70 mg/dl ha presentato almeno una misurazione successiva uguale o superiore a 70 mg/dl.

La Lp(a) viene generalmente considerata un parametro prevalentemente determinato geneticamente e relativamente stabile. Questi dati suggeriscono però che, in alcuni pazienti ad alto rischio, una singola misurazione potrebbe non descrivere completamente l’esposizione nel tempo. La possibile utilità di controlli ripetuti dovrà essere valutata in studi specifici, soprattutto in vista dell’arrivo di farmaci diretti contro la Lp(a).

EPA, ossidazione della Lp(a) e funzione endoteliale

Uno studio meccanicistico presentato all’ESC ha valutato gli effetti dell’EPA sull’ossidazione di Lp(a) e LDL. In condizioni sperimentali, la Lp(a) è risultata più rapidamente ossidabile rispetto alle LDL e ha prodotto quantità superiori di composti ossidativi.

L’EPA ha ridotto significativamente i prodotti di ossidazione primaria e secondaria di entrambe le lipoproteine. La Lp(a) ossidata modificava inoltre l’espressione di diverse proteine delle cellule endoteliali coinvolte nello stress cellulare e nel danno vascolare; molte di queste alterazioni sono state attenuate dall’esposizione all’EPA.

I risultati forniscono una possibile spiegazione biologica degli effetti cardiovascolari osservati con icosapent etile, ma derivano da esperimenti di laboratorio e non permettono di stabilire direttamente il contributo quantitativo di questo meccanismo al beneficio clinico.

Possibili effetti sulle vie della coagulazione

Un’ulteriore analisi di REDUCE-IT si è concentrata sul fattore tissutale, uno dei principali iniziatori della cascata della coagulazione.

Dopo due anni, i livelli circolanti di questo biomarcatore sono risultati inferiori nei pazienti trattati con icosapent etile rispetto al placebo. Nei partecipanti che presentavano concentrazioni iniziali elevate di fattore tissutale, il trattamento è stato inoltre associato a un rischio significativamente più basso di un primo evento cardiovascolare.

Esperimenti complementari hanno indicato che l’EPA può ridurre l’espressione del fattore tissutale nelle cellule endoteliali attraverso la modulazione della via di segnalazione ERK. L’effetto sulle vie della coagulazione e della trombosi potrebbe quindi rappresentare uno dei molteplici meccanismi coinvolti nella protezione cardiovascolare.

Le differenze tra donne e uomini nell’aderenza

L’analisi dedicata alle differenze tra i sessi ha mostrato che le donne arruolate in REDUCE-IT interrompevano più precocemente e più frequentemente sia la partecipazione allo studio sia l’assunzione del trattamento rispetto agli uomini.

Il fenomeno era presente sia nel gruppo icosapent etile sia nel gruppo placebo e non sembra quindi rappresentare un problema specifico del farmaco. La revoca del consenso era la causa più comune di interruzione dello studio, mentre la preferenza del paziente rappresentava la motivazione più frequente per la sospensione del trattamento.

Il risultato richiama la necessità di comprendere meglio gli ostacoli che limitano la partecipazione delle donne agli studi cardiovascolari e la continuità terapeutica nella pratica clinica.

Il riconoscimento nelle linee guida ESC-ERA

Le nuove linee guida ESC ed European Renal Association dedicate alla gestione cardiovascolare dei pazienti con malattia renale cronica richiamano anche i risultati di REDUCE-IT RENAL.

In questa analisi, la riduzione relativa degli eventi cardiovascolari con icosapent etile era risultata sostanzialmente coerente nei diversi livelli di filtrato glomerulare. Il beneficio assoluto era maggiore nei pazienti con eGFR inferiore a 60 ml/min/1,73 m², in virtù del loro rischio cardiovascolare iniziale più elevato.

Un beneficio probabilmente multifattoriale

Nel complesso, le analisi presentate a Monaco rafforzano l’ipotesi che gli effetti di icosapent etile non dipendano esclusivamente dalla riduzione dei trigliceridi. La protezione osservata in REDUCE-IT potrebbe derivare dall’azione combinata su ossidazione delle lipoproteine, funzione endoteliale, infiammazione, stabilità di membrana, aggregazione piastrinica e vie della coagulazione.

I nuovi dati sottolineano inoltre il valore dell’aderenza, ma non autorizzano a programmare l’interruzione della terapia sulla base del possibile effetto legacy. Serviranno analisi prospettiche per confermare la durata della protezione dopo la sospensione e chiarire il peso clinico dei diversi meccanismi biologici individuati.

Bibliografia

1. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380:11-22. doi:10.1056/NEJMoa1812792.
2. Amarin Corporation. Amarin Highlights New REDUCE-IT and Mechanistic Data Presented at ESC Congress 2026. 31 agosto 2026.
3. Amarin Corporation. New REDUCE-IT Legacy Analysis Presented at ESC Congress 2026. 28 agosto 2026.
4. ESC Scientific Document Group. 2026 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease and chronic kidney disease. Eur Heart J. 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehag098.
• REDUCE-IT Legacy: aderenza ed effetti a lungo termine, presentato da Chris Packard il 28 agosto 2026.
• Variabilità della lipoproteina(a) nello studio REDUCE-IT, presentato da Deepak Bhatt il 28 agosto.
• Icosapent etile, biomarcatori della coagulazione e sopravvivenza libera da eventi, presentato da Anina Künzli il 30 agosto.
• EPA, ossidazione della Lp(a) e risposta delle cellule endoteliali, presentato da Preston Mason il 30 agosto.
• Differenze tra uomini e donne nell’interruzione dello studio e del trattamento, presentato da Marte Van Der Bijl il 28 agosto.

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