Al congresso EULAR 2026 sono stati presentati nuovi dati dello studio di fase 3 MITIGATE relativi all’impiego di inebilizumab nella malattia correlata a IgG4 (IgG4 o IgG4-RD).
I risultati del primo anno della fase di estensione in aperto hanno confermato il controllo sostenuto delle riacutizzazioni e un basso ricorso ai glucocorticoidi (GC) nei pazienti trattati, in assenza di emersione di nuovi segnali di safety rispetto a quanto già noto (1).

Una malattia rara, multiorgano e recidivante
La IgG4-RD è una patologia rara, cronica e potenzialmente debilitante, caratterizzata da infiammazione fibroinfiammatoria sistemica e coinvolgimento multiorgano. Il decorso può essere segnato da riacutizzazioni imprevedibili, con possibili conseguenze sulla funzione d’organo e sulla qualità di vita. Per questo, il controllo delle riacutizzazioni e la possibilità di ridurre l’esposizione ai GC rappresentano due obiettivi centrali nella gestione clinica di questa malattia.

In questo scenario si inseriscono i nuovi dati del programma MITIGATE presentati al congresso EULAR 2026 e dedicati a inebilizumab. Il trial registrativo di fase 3 MITIGATE aveva già documentato efficacia e sicurezza del trattamento nella IgG4-RD; le nuove analisi contribuiscono ora a definirne meglio il profilo a lungo termine, con particolare attenzione al mantenimento del controllo di malattia, al risparmio di GC (effetto steroid-sparing) e alla sicurezza nel tempo.

Inebilizumab: bersaglio CD19 e deplezione delle cellule B
Inebilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro CD19, un antigene di superficie  molecola espressa su un ampio spettro di cellule B. Il suo meccanismo d’azione consiste nella deplezione delle cellule B CD19-positive, coinvolte nella risposta immunitaria e nella produzione di anticorpi. Questo bersaglio è rilevante nella IgG4-RD, patologia in cui l’attivazione delle cellule B e la produzione di immunoglobuline hanno un ruolo centrale nella biologia di malattia.

Perché serve una gestione proattiva
La IgG4-RD può interessare diversi organi e apparati, con manifestazioni eterogenee e pattern di progressione non sempre prevedibili. Le riacutizzazioni possono comparire nel tempo in sedi già coinvolte oppure in nuovi distretti, rendendo necessario un monitoraggio clinico e biologico attento.

A confermare questa complessità contribuisce anche un’analisi di storia naturale condotta all’interno di MITIGATE, dedicata ai pattern di coinvolgimento d’organo e ai biomarcatori associati alle riacutizzazioni.
(NdR: i risultati sono riassunti nel box 1).

MITIGATE: i dati del primo anno open-label
I dati principali sul trattamento a lungo termine riguardano il primo anno della fase di estensione in aperto dello studio MITIGATE, presentato al congresso EULAR. Dopo il periodo randomizzato controllato (RCT) di 52 settimane, i pazienti eleggibili potevano entrare in una fase open-label opzionale della durata prevista di tre anni, basata sul trattamento con inebilizumab ogni sei mesi.

L’analisi comprendeva due gruppi: pazienti trattati con inebilizumab già nel periodo randomizzato e poi mantenuti in terapia, e pazienti inizialmente assegnati a placebo che sono passati a inebilizumab nella fase open-label.

Nel complesso, 127 partecipanti hanno completato il periodo randomizzato controllato; di questi, 107 sono entrati nel periodo open-label e 99 avevano completato almeno un anno di open-label al momento del cut-off dei dati.
I gruppi analizzati comprendevano 56 pazienti nel braccio inebilizumab/inebilizumab e 51 nel braccio placebo/inebilizumab. Le caratteristiche basali erano complessivamente comparabili: l’età media era di 57,6 anni nel gruppo inebilizumab/inebilizumab e 56,6 anni nel gruppo placebo/inebilizumab; oltre il 40% dei pazienti in entrambi i gruppi aveva una malattia di nuova diagnosi.

La malattia appariva inoltre ampiamente multiorgano. Nel gruppo inebilizumab/inebilizumab, il 37,5% dei pazienti aveva una storia di coinvolgimento di 3 o 4 organi, mentre il 41,1% di più di 4 organi; nel gruppo placebo/inebilizumab, le percentuali erano rispettivamente pari al 51% e al 39,2%.

Nel primo anno del periodo open-label, nessun paziente del gruppo inebilizumab/inebilizumab (0 su 56) ha sperimentato una riacutizzazione trattata. 
Nel gruppo placebo/inebilizumab, invece, 3 pazienti su 51, pari al 5,9%, hanno presentato una riacutizzazioni di malattia. Nell’ RCT, le riacutizzazioni di malattia erano state riportate nell’8,9% (5/56) pazienti trattati con inebilizumab e nel 56,9% (29/51) dei pazienti trattati con placebo.

Anche il tasso annualizzato di riacutizzazioni nel primo anno open-label è rimasto basso: 0 nel gruppo che ha continuato inebilizumab e 0,06 nel gruppo passato da placebo a inebilizumab. Il risultato suggerisce un beneficio mantenuto nei pazienti che proseguono la terapia e un vantaggio clinico anche nei pazienti che iniziano inebilizumab dopo il periodo controllato.

Meno glucocorticoidi per il controllo della malattia
Un altro aspetto centrale riguarda il ricorso ai GC. Nel primo anno open-label, il loro impiego per il controllo della IgG4-RD è risultato basso in entrambi i gruppi, ma particolarmente contenuto nei pazienti che avevano continuato il trattamento con inebilizumab.
Nel gruppo inebilizumab/inebilizumab, solo 1 paziente su 56, pari all’1,8%, ha necessitato del ricorso ai GC per il controllo della malattia durante il primo anno open-label. Nel gruppo placebo/inebilizumab, il dato è stato di 21 pazienti su 51, pari al 41,2%.
Anche la differenza nella dose cumulativa media è stata marcata, risultando pari a 4,4 mg prednisone-equivalente per paziente nel gruppo inebilizumab/inebilizumab vs. 186,3 mg nel gruppo placebo/inebilizumab.
La dose giornaliera media per paziente è stata rispettivamente di 0,01 mg e 0,61 mg prednisone-equivalente.

Il confronto con l’RCP aiuta a leggere il dato nel contesto dello studio: durante questa fase, infatti, l’impiego cumulativo medio di glucocorticoidi era stato pari a 118,3 mg nel gruppo inebilizumab e a 1.384,5 mg nel gruppo placebo.
Nel periodo open-label, quindi, il passaggio o la prosecuzione di inebilizumab si associa, dal momento in cui i dati da RCP al placebo open label (OLP) diminuiscono, ad un basso impiego di steroidi per il controllo della malattia.

Sicurezza: nessun nuovo segnale nel periodo open-label
Sul fronte della sicurezza, nel primo anno open-label non sono emersi nuovi segnali. Nel complesso, 101 pazienti su 107, pari al 94,4%, hanno riportato almeno un evento avverso emergente a seguito del trattamento (TEAE) durante il periodo open-label.
Gli eventi più comuni riportati in oltre il 10% dei partecipanti in almeno uno dei gruppi o nell’analisi complessiva any-INEB (pazienti trattati ininterrottamente o dopo ingresso in fase di estensione in aperto) includevano COVID-19, infezioni delle alte vie respiratorie, tosse, nasofaringite e influenza.

Gli eventi avversi seri emergenti dal trattamento sono stati riportati in 12 pazienti su 56, pari al 21,4%, nel gruppo inebilizumab/inebilizumab e in 11 su 51, pari al 21,6%, nel gruppo placebo/inebilizumab. La polmonite è stata riportata in 3 pazienti su 107, pari al 2,8% della popolazione complessiva.

Nel complesso, i dati del periodo open-label non hanno evidenziato nuovi segnali di sicurezza. L’esposizione mediana complessiva a inebilizumab è stata di 2,2 anni tra i partecipanti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco.

Immunoglobuline e rischio infettivo
Accanto ai risultati del primo anno open-label, al congresso EULAR è stata presentata anche un’analisi esplorativa combinata dei dati del periodo randomizzato e del periodo open-label di MITIGATE, focalizzata sull’andamento delle immunoglobuline e sul rischio di infezioni durante il trattamento a lungo termine con inebilizumab (2).

L’analisi ha incluso 119 pazienti che erano stati sottoposti ad almeno un trattamento con inebilizumab,  fino a circa 4 anni di follow-up  e con un’esposizione mediana di 2,2 anni (range 0,2-3,8 anni).
sono state osservate modeste e graduali riduzioni delle concentrazioni di IgG, IgM e IgA.

Livelli bassi di IgM sono stati osservati nel 36,1% dei pazienti, 43 su 119, e livelli bassi di IgA nel 37,8%, 45 su 119.

Alla settimana 156, sono state osservate modeste e graduali riduzioni delle concentrazioni di IgG, IgM e IgA: le concentrazioni mediane di IgG erano ridotte di circa il 26% rispetto al basale, mentre IgM e IgA mostravano riduzioni rispettivamente di circa il 45% e del 44%.

Queste riduzioni non si sono associate ad un incremento del rischio infettivo: i pazienti con riduzione di IgG, IgM o IgA non hanno mostrato tassi più elevati di infezioni o infezioni serie rispetto a quelli senza riduzioni immunoglobuliniche. Inoltre, l’incidenza delle infezioni e delle infezioni serie non è aumentata con ogni anno aggiuntivo di esposizione a inebilizumab; la maggior parte delle infezioni, 88 su 119, pari al 74%, era di grado 1 o 2.

In conclusione
Nel complesso, i dati presentati al congresso EULAR indicano che il trattamento con inebilizumab può mantenere nel tempo il controllo della IgG4-RD, con un basso numero di riacutizzazioni nel primo anno open-label e un ridotto ricorso ai GC per il controllo della malattia. A questi risultati si aggiungono i dati di sicurezza, che non hanno evidenziato nuovi segnali nel periodo open-label, e l’analisi sulle immunoglobuline, nella quale le riduzioni osservate durante il trattamento prolungato non si sono associate ad un incremento del rischio infettivo.

In parallelo, l’analisi di storia naturale condotta nei pazienti trattati con placebo durante il periodo randomizzato conferma la complessità della IgG4-RD, caratterizzata da pattern dinamici di coinvolgimento d’organo e da biomarcatori che possono precedere la riacutizzazione.

Box – Storia naturale della IgG4-RD: organi coinvolti e biomarcatori prima della riacutizzazione (3)
Un’ulteriore analisi presentata al congresso EULAR ha approfondito la storia naturale della IgG4-RD nell’ambito dello studio MITIGATE, focalizzandosi sui pazienti trattati con placebo durante il periodo randomizzato controllato. L’obiettivo era descrivere i pattern di coinvolgimento d’organo e le variazioni dei biomarcatori associate alle riacutizzazioni, per comprendere meglio l’evoluzione della malattia nel tempo.

MITIGATE ha arruolato 135 pazienti con IgG4-RD, tutti con una storia di coinvolgimento di almeno due organi e una riacutizzazione recente che aveva richiesto glucocorticoidi durante lo screening. Nel periodo randomizzato controllato, 67 pazienti sono stati assegnati a placebo; di questi, 40, pari al 59,7%, hanno sviluppato almeno una riacutizzazione durante lo studio, confermata secondo i criteri previsti dal protocollo e tale da richiedere trattamento.

L’analisi ha confermato la natura complessa, dinamica e multiorgano della IgG4-RD. Il coinvolgimento d’organo può infatti modificarsi nel tempo, includendo sia sedi già interessate in precedenza sia nuove manifestazioni. Un esempio è rappresentato dai pazienti con coinvolgimento linfonodale alla riacutizzazione basale: in questo sottogruppo è emersa una storia di malattia ampia e diversificata, con co-coinvolgimento di altri organi al basale e comparsa di nuovi organi interessati nelle riacutizzazioni successive.

Sul piano biologico, l’analisi longitudinale dei campioni ematici ha identificato segnali che sembrano precedere la riacutizzazione. Tra i biomarcatori valutati, le cellule B CD19+ sono risultate le prime ad aumentare, seguite, nella finestra di 30 giorni precedente la riacutizzazione, dall’incremento delle IgG totali e delle sottoclassi IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Dopo l’avvio del trattamento con glucocorticoidi, questi biomarcatori tendevano a normalizzarsi.

Non tutti i marcatori analizzati, tuttavia, hanno mostrato un’associazione con le riacutizzazioni. Le variazioni di eosinofili, basofili, IgA, IgE, IgM e complemento C3 e C4 non sembravano correlate alle riacutizzazioni di malattia. Inoltre, tra i biomarcatori misurati al basale, solo livelli elevati di IgG3 e IgG4 apparivano associati al rischio di sviluppare una riacutizzazione nell’anno successivo.

Nel complesso, questi dati aggiungono un elemento importante alla lettura clinica di MITIGATE: la IgG4-RD emerge non solo come malattia recidivante, ma come condizione dinamica, con possibile comparsa di nuove manifestazioni d’organo e segnali biologici che possono anticipare la riacutizzazione. L’analisi di questo studio, pertanto, rafforza il razionale di un monitoraggio strutturato e di una migliore stratificazione del rischio nei pazienti con IgG4-RD.

Bibliografia
1. Stone JH et al. Longer-term Efficacy and Safety of Inebilizumab in IgG4-Related Disease: Primary Results From Year 1 of the Open-label Period of the Phase 3 MITIGATE Trial. Poster POS0440, EULAR 2026, London, 3-6 June 2026.
2. Della-Torre E et al. Long-term Inebilizumab Treatment Results in Mild Immunoglobulin Reduction but No Increase in Infection Risk. Poster POS0089, EULAR 2026, London, 3-6 June 2026.
3. Stone JH et al. Natural History of IgG4-RD: Patterns of Organ Involvement and Flare-associated Biomarker Changes in the MITIGATE Trial. Oral abstract OP052, EULAR 2026.

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