Infettivologia

Covid-19, proteggere i pazienti fragili con gli anticorpi monoclonali tixagevimab/cilgavimab

Gli anticorpi monoclonali possono rappresentare un'importante opportunità per proteggere i pazienti fragili dall'infezione da SARS-COV-2 e, in caso di Covid, di ridurre considerevolmente l'impatto della malattia. Se ne è parlato al XXI Congresso Nazionale della Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali (SIMIT).

Gli anticorpi monoclonali possono rappresentare un’importante opportunità per proteggere i pazienti fragili dall’infezione da SARS-COV-2 e, in caso di Covid, di ridurre considerevolmente l’impatto della malattia. Se ne è parlato al XXI Congresso Nazionale della Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali (SIMIT).

Il paziente fragile è una realtà importante, in particolare nei Paesi occidentali come l'Italia, che è il quinto paese più vecchio del mondo, con un’età mediana di 47 anni e un’aspettativa di vita intorno agli 83 anni. Di conseguenza ci sono molte persone che sono fragili per via dell’età avanzata, a cui si aggiunge lo sviluppo di neoplasie, in particolare ematologiche, i trapiantati sia di organi solidi che di cellule staminali emopoietiche e i pazienti reumatologici e neurologici, che sono più esposti alle conseguenze del Covid-19 sia per motivi di fragilità intrinseca ma anche per le terapie a cui devono sottoporsi per trattare le stesse malattie neoplastiche.

«In queste condizioni il virus può fare più male e questi soggetti tendono a rispondere molto meno alla vaccinazione rispetto alla popolazione generale, quindi è sorta spontanea la questione di come proteggerli» ha spiegato in un’intervista a Pharmastar il prof Gianni Di Perri, Clinica di Malattie Infettive, Università degli Studi di Torino, Ospedale Amedeo di Savoia. «Questa è l'era degli anticorpi monoclonali, che sono stati sviluppati per la terapia antireattiva, antineoplastica e antinfiammatoria, e questa volta nelle malattie infettive per curare tempestivamente o prevenire l'infezione da SARS-COV-2».

La combinazione di anticorpi monoclonali tixagevimab/cilgavimab è stata studiata proprio nella profilassi dei soggetti che non sono in grado di sviluppare una risposta ottimale alla vaccinazione e ha dimostrato di conferire una protezione contro l'infezione di almeno l'80%. Ma non solo, infatti i pochi soggetti che si infettano nonostante la terapia preventiva sviluppano comunque una malattia meno grave, di durata inferiore e con una carica virale molto più bassa. Quindi nei pazienti fragili la profilassi con monoclonali comporta comunque dei benefici anche in caso di non raggiungimento dell’obiettivo primario.

Come identificare il paziente adatto a questa terapia preventiva?
«C’è un problema di informazione e di reclutamento dei soggetti che possono beneficiare di queste soluzioni preventive. Non è facile riuscire a raggiungere tutti i potenziali soggetti idonei e occorre organizzarsi, non solo a livello delle società scientifiche ma anche della medicina del territorio» ha concluso. «È necessario che si instauri un percorso virtuoso che parte dal medico di base, che si accorge di avere dei soggetti fragili nella sua coorte e li segnala affinché possano essere opportunamente protetti con questi anticorpi monoclonali, così che si instauri effettivamente una realtà preventiva che può dare risultati straordinari».

Prime esperienze di utilizzo di tixagevimab/cilgavimab 
L’esperienza più significativa sulla combinazione dei due anticorpi monoclonali tixagevimab e cilgavimab (TIXA/CILGA), denominata AZD7442, è relativa alla pubblicazione dei dati del trial di fase III PROVENT, ha spiegato al congresso il prof. Andrea Antinori, infettivologo presso l'Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani IRCCS, Roma.

Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, su TIXA/CILGA (150 mg/150 mg) come profilassi pre-esposizione al Covid-19 su 5.197 partecipanti vulnerabili a rischio di sviluppare una malattia grave, in particolare immunocompromessi. L’endpoint primario di efficacia era lo sviluppo di malattia sintomatica confermata con diagnosi virologica (PCR positiva) nel corso di 183 giorni dopo la somministrazione di una dose singola.

La profilassi ha ridotto significativamente l’incidenza (0,2%) di Covid-19 sintomatico rispetto al placebo (1%), con una diminuzione relativa del rischio (RRR) del 77% (p<0,001). (Figura 1)

«Il livello di protezione non era molto diverso da quello che in quel momento si otteneva con alcuni dei vaccini più largamente utilizzati, ma in questo caso questo tipo di strategia si proponeva soprattutto per i pazienti non responder alla vaccinazione, ovvero coloro che dopo il vaccino mostravano una produzione anticorpale largamente al di sotto della soglia di neutralizzazione utile per controllare la replicazione virale» ha commentato Antinori.

In relazione all’evoluzione del virus SARS-COV-2, nelle varianti Alfa, Beta, Gamma e Delta, la combinazione TIXA/CILGA ha dimostrato un’efficacia profilattica a un tempo mediano di follow-up di 6,5 mesi (PROVENT, RRR 83%) e ha mantenuto l’efficacia neutralizzante contro la gran parte dei sotto-lignaggi della variante Omicron (da BA.1 a 5) tranne che nel caso del sotto-lignaggio BA.4.6.

Efficacia nei dati di real life
I dati di real life successivi alla chiusura dello studio, quindi in un periodo con netta prevalenza della variante Omicron, si riferiscono a uno studio retrospettivo israeliano (Kertes et al. 2022) condotto nei primi mesi del 2022 (soprattutto sotto-lignaggi Omicron BA.1/2) con TIXA/CILGA 150 mg/150 mg. Sono stati utilizzati i record elettronici di pazienti immunocompromessi ad alto rischio, 825 dei quali avevano ricevuto la combinazione dei due anticorpi monoclonali in confronto a quasi 4.300 soggetti non trattati.

La terapia preventiva con TIXA/CILGA è risultata associata con una minore incidenza di infezioni da SARS-COV-2 (3,5% vs 7,2%, OR 0,51, p<0,001) e di ospedalizzazione dovuta al Covid (0,1% vs 0,6%, p=0,05), Covid grave (0,1% vs 1,5%, p=0,001) e decesso (0,0% vs 0,9%, p=0,005).

In uno studio retrospettivo statunitense (Ordaya et al. 2022), i cui dati sono stati raccolti in epoca variante Omicron sublignaggio BA.1, impiegando due dosaggi diversi della combinazione (150/150 mg e 300/300 mg) in 674 pazienti immunocompromessi, solo l’1,2% dei soggetti ha avuto una diagnosi di Covid nel corso di due mesi dopo la profilassi, con un tasso di protezione stimato estremamente elevato.

Un ulteriore trial statunitense (Al Jurdi et al. 2022), in cui la profilassi pre-esposizione con TIXA/CILGA è stata somministrata ai dosaggi di 150, 300 o 450 mg in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido, ha mostrato un alto tasso di protezione, con solo il 5% dei pazienti infettati (1 ospedalizzazione e 0 decessi) in confronto al 14% di infettati nei controlli vaccinati (6 ospedalizzazioni e 4 decessi). In questa popolazione di pazienti particolarmente vulnerabili, il trattamento con anticorpi monoclonali ha mostrato tassi contenuti di eventi avversi senza interferenze con la funzione renale.

Un altro studio statunitense (Youg-XU et al. 2022) su un ampio campione di pazienti immunocompromessi con comorbidità ha evidenziato un tasso di protezione intorno al 70% su un outcome composito di infezione/ospedalizzazione/decesso, simile a quello ottenuto nel trial registrativo.

«Resta da capire quanto dura la protezione conferita da questa strategia profilattica e quale ruolo avrà con le nuove varianti, dal momento che l’efficacia ha retto fino alla variante BA.5 ed è stata giudicata sostanzialmente assente, per ora nei modelli in vitro, sulle varianti emergenti» ha concluso Antinori. «Esiste tuttavia una questione di trasferibilità, ossia di un comportamento in vivo che può differire da quello in vitro, che la comunità scientifica deve valutare molto attentamente data la reale necessità che abbiamo di questo tipo di terapie nelle popolazioni vulnerabili».

Impiego degli antivirali e degli anticorpi monoclonali in Italia
L’ultimo censimento dell’Aifa sugli anticorpi monoclonali ha rilevato 73mila pazienti trattati, con importanti discrepanze tra le regioni in rapporto agli abitanti, con un picco di utilizzo a gennaio 2022 e un progressivo declino in funzione della minore efficacia di questi farmaci sulle nuove varianti del virus.

Gli antivirali sono stati somministrati a quasi 164mila pazienti non ospedalizzati per Covid, con una crescita importante di nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) a partire da luglio 2022, da quando la possibilità di prescriverlo è stata allargata ai medici di famiglia e agli altri specialisti.

L’utilizzo di tixagevimab/cilgavimab in profilassi ha avuto un inizio difficile condizionato dalla necessità di eseguire il test anticorpale e antigenico prima del trattamento, con un picco di somministrazioni mensili tra agosto e settembre 2022.

«Il sistema attualmente è in grado di trattare con antivirali/anticorpi monoclonali 300-500 pazienti per milione di abitanti, una proporzione insufficiente ad assicurare il trattamento della maggior parte dei pazienti fragili» ha fatto presente il dott. Massimo Puoti, Direttore Struttura Complessa Malattie Infettive, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano. «L’organizzazione deve essere migliorata correlando le risorse umane disponibili con i carichi di lavoro, incrementando il linkage tra ospedale e territorio e decentrando la somministrazione di tutti i farmaci antivirali e degli anticorpi monoclonali, specialmente se a somministrazione intramuscolare».

Referenze

Antinori A. Panoramica Evusheld – Condivisione prime esperienze di utilizzo del prodotto e i primi dati. XXI Congresso nazionale SIMIT. 20-23 novembre 2022. Roma.

Puoti M. A che punto siamo nell’organizzazione per proteggere i pazienti fragili? XXI Congresso nazionale SIMIT. 20-23 novembre 2022. Roma.