È disponibile da qualche giorno anche per i pazienti italiani l'antitumorale idelalisib, un inibitore orale dell'enzima PI3K-delta, indicato per due patologie ematologiche molto gravi: la leucemia linfatica cronica (LLC) e il linfoma follicolare (LF), il sottotipo più comune di linfoma non-Hodgkin indolente.

È stata, infatti, pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale (GU Serie Generale n. 198 del 27 agosto) la Determina di Aifa 13 agosto 2015 contenente il regime di rimborsabilità e il prezzo del farmaco a cui è stato attribuito il requisito di innovazione terapeutica al quale, tra le altre cose, consegue l'inserimento nel fondo per i farmaci innovativi.

Sviluppato da Gilead Sciences, il prodotto é disponibile dall'11 settembre e viene commercializzato con il nome di Zydelig nella dose raccomandata da 150mg. É disponibile anche la formulazione da 100mg.

Nel caso della LLC il farmaco è indicato, in particolare, in associazione con rituximab per il trattamento di pazienti adulti già sottoposti ad almeno una terapia in precedenza oppure come trattamento di prima linea in presenza di una delezione 17p o una mutazione TP53 in pazienti non idonei alla chemioimmunoterapia.

Nei pazienti con linfoma follicolare, invece, l’indicazione è la seguente: il trattamento in monoterapia di soggetti adulti refrattari a due precedenti linee di trattamento.

Il nuovo antitumorale sarà dispensato dal Servizio sanitario nazionale in fascia H, dietro ricetta non rinnovabile dei centri ospedalieri o degli specialisti.

Meccanismo d’azione del farmaco
Idelalisib inibisce la fosfatidilinositolo 3-chinasi p110δ (PI3Kδ), che è iperattiva nelle neoplasie delle cellule B e riveste un ruolo fondamentale in molti pathway di segnalazione che guidano la proliferazione, la sopravvivenza, la migrazione e la ritenzione delle cellule neoplastiche nei tessuti linfatici e nel midollo osseo. In particolare, il farmaco inibisce in modo selettivo il legame dell’ATP al dominio catalitico di PI3Kδ, bloccando così la fosforilazione del fosfatidilinositolo, un messaggero secondario lipidico chiave, e impedendo la fosforilazione di Akt (proteina chinasi B).

Inoltre, si è visto che induce l’apoptosi e inibisce la proliferazione in linee cellulari derivate da cellule B neoplastiche e in cellule tumorali primarie. Attraverso l’inibizione della trasmissione dei segnali dovuta ai recettori delle chemochine CXCR4 e CXCR5 e indotta rispettivamente dalle chemochine CXCL12 e CXCL13, idelalisib inibisce la migrazione e la ritenzione delle cellule B neoplastiche nel microambiente del tumore, che include i tessuti linfatici e il midollo osseo.

Il farmaco è sviluppato al momento sia come agente singolo sia in combinazione con terapie approvate e sperimentali.

Il via libera ottenuto prima in Europa e poi in Italia si basa sui dati di due trial registrativi: lo studio 312-0116 per la LLC e lo studio 101-09 per il LF, entrambi pubblicati nel marzo 2014 sul New England Journal of Medicine.

Dati nella leucemia linfatica cronica
Lo studio 312-0116 è un trial multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio nel quale si sono valutate efficacia e sicurezza della combinazione tra idelalisib e l’anticorpo monoclonale anti CD-20 rituximab in 220 pazienti con LLC già trattati in precedenza e che avevano una linfoadenopatia misurabile e mostravano una progressione della malattia meno di 24 mesi dopo il completamento della terapia precedente; inoltre, i partecipanti necessitavano di un trattamento, ma non erano adatti alla terapia citotossica.

Lo studio è stato interrotto prima di previsto. Lo stop anticipato è stato raccomandato dal comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza dopo che un’analisi ad interim programmata aveva dimostrato le netta superiorità dell’associazione dei due farmaci rispetto al solo anticorpo.

L’analisi ha evidenziato, infatti, un miglioramento statisticamente molto significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS, endpoint primario dello studio) nel gruppo di pazienti trattati con idelalisib più rituximab rispetto a quelli trattati con il solo rituximab.

Infatti, la PFS è risultata di 5,5 mesi nel gruppo placebo e non-raggiunta nel gruppo idelalisib, con una riduzione dell’85% del rischio di progressione o decesso nel gruppo trattato con il nuovo inibitore (HR 0,15; P < 0,001).

Il miglioramento della PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi analizzati, tra cui i pazienti con fattori prognostici sfavorevoli, come la delezione 17p o la mutazione TP53 e IGHV non-mutate.

L’aggiunta di idelalisib all’immunoterapia con rituximab ha portato a miglioramenti significativi anche degli endpoint secondari di efficacia, tra cui la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta (ORR) e la risposta dei linfonodi.

L’OS a 12 mesi è stata del 92% nel gruppo idelalisib contro 80% nel gruppo placebo, differenza che si traduce in una riduzione del rischio di decesso del 72% (HR 0,28; P = 0,02), mentre l’ORR è risultata rispettivamente dell’81% contro 13% (OR 29,92; P < 0,001).

Inoltre, la percentuale di pazienti con riduzione di almeno il 50% della linfadenopatia è risultata significativamente maggiore nel gruppo idelalisib rispetto al gruppo di controllo (93% contro 4%; OR 264; P < 0,001)

Da segnalare che l’aggiunta di rituximab a idelalisib ha ridotto entità e durata della linfocitosi (effetto noto di idelalisib in monoterapia), risoltasi nel giro di 12 settimane nei pazienti trattati con la combinazione dei due agenti.

Sul fronte della sicurezza, la maggior parte degli eventi avversi in entrambi i gruppi è stata di grado ≤2, in linea con quanto atteso in una popolazione affetta da LLC recidivata sottoposta in precedenza a trattamenti aggressivi.

Inoltre, gli effetti avversi sono stati simili per tipo e incidenza nei due gruppi e i più comuni tra i pazienti trattati con idelalisib sono stati febbre, affaticamento, nausea, brividi e diarrea.

Dati nel linfoma follicolare
Lo Studio 101-09 è uno studio di fase 2, a braccio singolo, in cui si è valutato idelalisib in pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin a bassa malignità e refrattario sia alla chemioterapia con rituximab sia a quella con agenti alchilanti.

Il trial, tuttora in corso, ha coinvolto 125 pazienti arruolati presso circa 50 centri situati negli Stati Uniti e in Europa. I partecipanti avevano un’età media di 64 anni e il 58% aveva un linfoma follicolare, il 22% un piccolo linfoma linfocitico, l’8% un linfoma linfoplasmatico/macrogloblulinemia di Waldenström e il 12% un linfoma della zone marginali.

Inoltre, avevano fatto una mediana di quattro terapie prima dell’inizio dello studio e il 90% si era dimostrato refrattario a due o più regimi e il 74% refrattario all’ultimo regime tentato prima dell’ingresso nello studio.

Tutti i pazienti sono sati trattati con idelalisib 150 mg due volte al giorno e hanno continuato la terapia finché ne traevano beneficio, cioè fino a quando la malattia non progrediva o non comparivano tossicità non tollerabili.

L’endpoint primario di questo studio era l’ORR, che è risultata pari al 57% (51 pazienti) con un 6% di risposte complete un 50% di risposte parziali e una risposta minore. La risposta è stata coerente in tutti i sottogruppi analizzati, con percentuali di risposta favorevoli e indipendenti dal numero linee di terapia alle quali i pazienti erano stati sottoposti, dalla refrattarietà della malattia all’ultima terapia somministrata o a bendamustina, dal sottotipo di linfoma, dalla massa tumorale, dall’età e dal sesso dei pazienti.

Tra i pazienti che hanno risposto al trattamento, la risposta è stata rapida (1,9 mesi) e duratura, con una durata mediana della risposta pari a 12,5 mesi, un dato, questo superiore alla durata mediana della risposta (5,9 mesi) nel gruppo di 28 pazienti che avevano risposto alla precedente linea di trattamento.

La PFS mediana è risultata di 11 mesi e dopo 48 settimane il 47% dei pazienti non era progressione, mentre l’OS mediana al momento del cutoff dei dati è risultata pari a 20,3 mesi e l’OS stimata a 12 mesi pari all’80%.

Nella popolazione studiata, il farmaco ha dimostrato un profilo di sicurezza soddisfacente. L’evento avverso più comune di grado ≥ 3 è stato la diarrea (13%), risultata gestibile con la sospensione del farmaco o l’aggiustamento della dose, seguita dalla polmonite (7%) e dalla dispnea (3%). Le anomalie di laboratorio di grado ≥ 3 più frequenti sono state la neutropenia (27%) e l’aumento delle transaminasi epatiche, risultato reversibile in tutti i pazienti analizzati..

Una risposta a bisogni non soddisfatti
La leucemia linfatica cronica è la leucemia più frequente nei Paesi occidentali, nella maggior parte dei casi esordisce dopo i 65% anni, ma in un buon 30% viene diagnosticata nella fascia di età 30-55 anni. La patologia è sì cronica, ma può avere un andamento molto variabile. Si va da forme a lenta progressione che magari nell’arco degli anni non avranno mai bisogno di essere trattate ad altre in cui a un certo punto la malattia progredisce ed è quindi necessario iniziare una terapia” spiega Marco Montillo, ematologo dell’Ospedale Niguarda di Milano.

“Oggi come oggi non siamo ancora in grado di guarire i pazienti dalla malattia e ci sono diversi  aspetti,diverse caratteristiche biologiche sulle quali non riusciamo a incidere in maniera efficace. Ci sono, quindi, diversi ‘unmet needs’, tra cui due-tre molto importanti” prosegue lo specialista.

“Uno è rappresentata dai pazienti con alcune anomalie genetiche - una delezione del cromosoma 17 e la mutazione della TP53, che hanno una prognosi molto infausta. L’altro è rappresentato dai soggetti che si dimostrano refrattari alla terapia iniziale, che spesso si accompagna a queste caratteristiche, ma non necessariamente; anche questi pazienti sono pazienti che si rischia di perdere nel giro di 2-3 anni. Il terzo è rappresentato da coloro che rispondono inizialmente al trattamento, ma purtroppo, nel giro di breve tempo, in genere meno di un anno, recidivano e questa recidiva rappresenta un rischio grave di un’evoluzione rapida, che nel giro di pochi mesi fino a un massimo di 2-3 anni porta al decesso del paziente. Anche se negli ultimi 20 anni si sono fatti grossi progressi nel trattamento della leucemia linfatica cronica, per queste tre categorie di pazienti fino ad oggi si riusciva a fare poco. Farmaci come idelalisib rappresentano, invece, una grossa novità perché non sono né chemioterapici né immunoterapici, ma agiscono in modo estremamente selettivo bloccando la proliferazione delle cellule neoplastiche” dice l’esperto.

“In pazienti con queste caratteristiche genetiche sfavorevoli, il prolungamento di molti mesi della risposta ottenuto con idelalisib è un obiettivo che non era mai stato raggiunto in precedenza, così come controllare la malattia nei pazienti resistenti alla terapia di prima linea e indurre una risposta duratura nei pazienti in recidiva precoce ” aggiunge Montillo.

Anche il linfoma follicolare, il più comune tra i linfomi, può avere un andamento molto indolente e necessitare di una terapia solo quando manifesta chiari segni di progressione. Risponde facilmente alla terapia di prima linea, magari non in maniera completa, ma tende a recidivare e risponde sempre meno ad ogni recidiva, fino a non rispondere più del tutto. “Anche per questi pazienti, pesantemente pretrattati, idelalisib rappresenta una novità significativa, in quanto riesce a dare in monoterapia risultati superiori a quelli che si ottengono con altri farmaci utilizzati con lo stesso intento, cioè superare la resistenza che si genera dopo molte linee di trattamento anche con farmaci di nuova generazione” afferma l’oncoematologo.

Un futuro senza chemio?
Da sottolineare, secondo Montillo, oltre al vantaggio della somministrazione orale, anche la maneggevolezza del farmaco. “La mielotossicità non rappresenta un problema e negli ultimi mesi si è lavorato molto per capire come  ridurre l’impatto della diarrea. In genere questo effetto collaterale compare all’inizio ma poi passa e non si ripresenta, mentre in una piccola quota di pazienti si manifesta tardivamente e qualche volta ciò può creare dei problemi, ma stiamo arrivando a capire come gestirli” dice lo specialista.

Il futuro del farmaco, prevede infine l’oncologo, sarà all’interno di combinazioni con altri agenti, magari ‘chemo-free’. “Sono già in corso molti studi randomizzati in cui si sta valutando l’efficacia di varie associazioni, in diversi stadi della malattia, sia nella leucemia linfatica cronica sia nel linfoma follicolare. Alcune di queste non contengono chemioterapici. Sulla possibilità di arrivare a togliere del tutto o meno la classica chemio, però, il dibattito è molto acceso. Certamente, è una delle questioni aperte a cui la ricerca dovrà dare prossimamente una risposta” conclude Montillo.


Alessandra Terzaghi


R.R. Furman, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007
leggi

A.K. Gopal, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med. 2014;370(11):1008-18
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