Disordini del ciclo dell'urea: da poco disponibile anche in Italia il glicerolo fenilbutirrato

Con una formulazione liquida, inodore e insapore e importanti vantaggi di efficacia rispetto alle terapie attualmente disponibili, il glicerolo fenilbutirrato garantisce una somministrazione pių semplice, rendendo cosė pių facile l'aderenza terapeutica soprattutto per i pazienti pių piccoli. Se ne parla in questi giorni al Congresso annuale della Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM) in corso ad Atene.

Con una formulazione liquida, inodore e insapore e importanti vantaggi di efficacia rispetto alle terapie attualmente disponibili, il glicerolo fenilbutirrato garantisce una somministrazione più semplice, rendendo così più facile l’aderenza terapeutica soprattutto per i pazienti più piccoli. Se ne parla in questi giorni al Congresso annuale della Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM) in corso ad Atene.

I Disordini o Difetti del Ciclo dell’Urea (UCD - Urea Cycle Disorders,) sono malattie genetiche rare causate dalla carenza di enzimi epatici o di trasportatori mitocondriali, espressi principalmente nel fegato, coinvolti nel metabolismo azotato e responsabili delle reazioni biochimiche che, nelle persone sane, trasformano l’ammonio (ammoniaca) in urea, permettendone l’eliminazione attraverso le urine.

L’ammonio viene, infatti, continuamente prodotto dal metabolismo delle proteine e, se non adeguadamente eliminato attraverso il Ciclo dell’Urea, si accumula nel sangue raggiungendo valori tossici - iperammoniemia - che provocano gravi complicanze neurologiche e conseguenze persino fatali. Pertanto un ritardo nella diagnosi e nel trattamento di queste condizioni può portare a gravi e irreversibili danni neurologici che comportano deficit neurocognitivi, convulsioni, paralisi cerebrali e, in mancanza di cure adeguate, anche la morte.

L’incidenza dei Difetti del Ciclo dell’Urea nei diversi Paesi è variabile, tra 1:22.179 e 1:70.922 dei nati vivi, a causa della difficoltà della diagnosi, con una prevalenza di 1 caso ogni 50.000 abitanti.

“I pazienti affetti da Disordini del Ciclo dell’Urea”, spiega Carlo Dionisi Vici, Primario dell’Unità di Patologia Metabolica dell’Ospedale Pediatrico Bambin Gesù di Roma, “non sono in grado di metabolizzare l’ammonio, che è una sostanza altamente tossica soprattutto per il Sistema Nervoso Centrale. Alcune di queste malattie possono oggi essere diagnosticate nei primi giorni di vita grazie allo screening neonatale, e in questi casi occorre intervenire subito per evitare conseguenze anche mortali nei più piccoli, o comunque gravi in età più avanzata. Per questo motivo la tempestività della diagnosi e il trattamento a lungo termine sono fondamentali per la prognosi. In Italia si stima che vi siano circa 250 pazienti con queste patologie di cui la maggior parte seguiti in centri pediatrici.”

I pazienti con UCD vengono trattati con una dieta controllata a ridotto contenuto di proteine con integrazione di aminoacidi e, laddove necessario, con farmaci che aumentano l’eliminazione dell’azoto (quindi dell’ammonio) attraverso vie alternative al ciclo dell'urea, con l’obiettivo di mantenerne i livelli nel sangue entro valori di sicurezza. In alcuni casi più gravi può essere indicato il trapianto di fegato.

Recentemente l’EMA, l’Agenzia europea del farmaco, ha approvato il glicerolo fenilbutirrato come terapia per le UCD per pazienti sia pediatrici sia adulti, sulla base di studi di sicurezza ed efficacia, a breve e a lungo termine, che hanno evidenziato importanti vantaggi rispetto alle terapie attualmente disponibili.

“Questa nuova terapia ci consente numerosi vantaggi rispetto alla precedente: il glicerolo fenilbutirrato è sostanzialmente inodore e insapore e questo aiuta l’aderenza terapeutica soprattutto nei più piccoli. L’uso degli altri farmaci nei bambini sotto i due anni, infatti, è stato associato a problemi di tollerabilità legati ad esempio al volume, cioè alla quantità di farmaco da assumere più volte al giorno, al suo sapore sgradevole e allo spiacevole odore corporeo emesso”, afferma Johannes Häberle, Professore presso l’University Children’s Hospital di Zurigo. “Da una indagine recente, condotta su medici e pazienti, infatti, abbiamo notato come tra le principali cause della scarsa compliance alla terapia nelle UCD ci fosse proprio il sapore dei farmaci e la difficoltà a deglutire molte compresse. Grazie alla sua formulazione liquida orale, inoltre, questo nuovo trattamento ci consente di personalizzare la dose sulla base delle caratteristiche di ogni paziente”.

Il glicerolo fenilbutirrato
Il glicerolo fenilbutirrato è in grado di assicurare un migliore controllo dei livelli di ammonio giornalieri e riduce i livelli ematici di glutammina in modo più efficace rispetto alle terapie ad oggi disponibili a base di sodio felbutirrato (NaPBA).
Il glicerolo fenilbutirrato ha ottenuto la raccomandazione per il mantenimento della designazione di farmaco orfano per il trattamento dei Difetti del Ciclo dell'Urea.

Inoltre il Comitato per i Prodotti Medicinali Orfani (Committee for Orphan Medicinal Products, COMP) ha confermato il notevole vantaggio del glicerolo fenilbutirrato nel trattamento di alcune specifiche forme di UCD (carenza di carbamoil fosfatosintetasi-1, carenza di ornitina carbammio-transferasi e della citrullinemia tipo 1) sulla base di dati che hanno dimostrato che la frequenza di crisi di iperammoniemia era molto più bassa nei pazienti trattati con questa terapia rispetto ai pazienti trattati con altri farmaci. Non solo: essendo il glicerolo fenilbutirrato disponibile in formulazione liquida orale, il COMP ha considerato questo un vantaggio soprattutto per i bambini, potendone migliorare l'aderenza al trattamento, e ne ha evidenziato il notevole beneficio per i pazienti affetti da queste condizioni, nonostante in Europa siano disponibili altre terapie per il trattamento di questi tre disturbi del ciclo dell'urea.