Influenza, in arrivo il primo vaccino ottenuto mediante coltura cellulare

Per la prossima campagna vaccinale sarà disponibile il primo vaccino anti influenzale quadrivalente (QIVc, cell-based quadrivalent influenza vaccine) prodotto utilizzando interamente la coltura cellulare, senza rischi di contaminazione e dotato di efficacia ottimale grazie alla precisa corrispondenza antigenica tra virus del vaccino e virus selvaggio. Questa tecnologia rappresenta uno dei cambiamenti più significativi introdotti nella produzione dei vaccini antinfluenzali dagli anni '40 a oggi.

Per la prossima campagna vaccinale sarà disponibile  il primo vaccino anti influenzale quadrivalente (QIVc, cell-based quadrivalent influenza vaccine) prodotto utilizzando interamente la coltura cellulare, senza rischi di contaminazione e dotato di efficacia ottimale grazie alla precisa corrispondenza antigenica tra virus del vaccino e virus selvaggio. Questa tecnologia rappresenta uno dei cambiamenti più significativi introdotti nella produzione dei vaccini antinfluenzali dagli anni ’40 a oggi.

Sono queste le caratteristiche di Flucelvax Tetra, vaccino prodotto negli Stati Uniti dall’azienda Seqirus, società nata il 31 luglio 2015 dall'acquisizione da parte dell’australiana CSL del ramo d'azienda vaccini influenzali di Novartis e dalla sua successiva integrazione con bioCSL.

Il farmaco è stato approvato  per la prima volta negli Stati Uniti nel 2016, e a livello europeo nel dicembre 2018. Protegge da quattro ceppi di virus dell'influenza: A (H3N2), A (H1N1) e due ceppi del virus di tipo B. Nella prossima stagione rappresenterà una opzione per la vaccinazione della popolazione a partire dai 9 anni di età. Concluso l’iter regolatorio, restano ora da definire le modalità di acquisto da parte delle regioni.

La tecnologia della produzione di vaccini tradizionale fa uso di uova embrionate di pollo. Si tratta di una tecnica standardizzata, consolidata, sicura ed efficiente che presenta però alcuni limiti.

Il più importante riguarda le mutazioni adattative messe in atto dal virus nel momento in cui viene a contatto con l’uovo. Tali mutazioni sono alla base del fenomeno del mismatc,h a seguito del quale il virus del vaccino non è identico a quello circolante; di conseguenza l’efficacia del vaccino è subottimale.
Il problema delle mutazioni adattative riguarda in particolar modo il virus H3N2: la recente diminuzione dell’efficacia vaccinale nei confronti di questo virus è considerato un problema di sanità pubblica.

Le mutazioni dell’emoagglutinina (proteina antigenica presente sulla superficie del virus e responsabile della sua adesione alla cellula destinata ad essere infettata) generate durante la produzione tradizionale dei vaccini alterano l’antigenicità e quindi l’efficacia vaccinale. La mutazione riscontrata nei ceppi H3N2 propagati nelle uova genera diminuzione dell’affinità degli anticorpi e della neutralizzazione del virus fino a tre volte, e inoltre altera l’antigenicità dell’emoagglutinina.

Quando il vaccino viene prodotto interamente su substrato cellulare, invece, il componente H3N2 offre una protezione migliore e più mirata contro il relativo ceppo virale rispetto a quanto risulta possibile con i componenti prodotti su uova.

Il metodo innovativo di produzione basato su colture cellulari utilizza una piattaforma di cellule MDCK (Madin-Darby Canine Kidney) dette cellule immortalizzate, che si riproducono di continuo rimanendo sempre uguali a sé stesse. Sono appositamente selezionate per poter essere infettate solo dal virus dell’influenza senza necessità di adattamento. Una metodica più facilmente standardizzabile che permette di creare molte dosi in tempi rapidi, e a vantaggio di una maggiore efficacia.

Un dato, questo, dimostrato da uno studio presentato alla Canadian Immunization Conference e condotto sull’analisi di 1,3 milioni di cartelle cliniche relative alla stagione influenzale 2017-2018 negli Stati Uniti: il vaccino quadrivalente QIVc è risultato  più efficace del 36.2% rispetto ai vaccini quadrivalenti standard coltivati su uova nella prevenzione dell’influenza.

Il vaccino anti influenzale tra presente e futuro
Il primo vaccino su colture cellulari è stato prodotto nel 2006 in Germania, con un virus che portava però con sé il rischio di mutazione iniziale adattativa.

«Le colture cellulari per la produzione del vaccino sono largamente utilizzate già dagli anni ’90, come per uno dei vaccini per la poliomielite e per la rosolia. Si tratta quindi di una tecnologia consolidata. Il problema relativo all'influenza era che il virus non cresce in colture cellulari tradizionali come gli altri; è stato quindi necessario identificare una linea cellulare specifica, fino a oggi utilizzata solo per la sorveglianza e non per la produzione» afferma Emanuele Montomoli, del Dipartimento di Medicina molecolare e dello sviluppo dell’Università di Siena, che aggiunge: «l’Oms inoltre da alcuni anni ha incoraggiato le aziende nella ricerca di metodiche alternative, ma fino a due anni fa il materiale di partenza consegnato consisteva in working seed derivati da uova: la produzione avveniva così su coltura cellulare, ma con un materiale di partenza che non permetteva di eliminare le  mutazioni che avvengono nell’uovo».

Per la prossima stagione l’Oms ha raccomandato l’uso dei virus seed da coltura cellulare per tutti i quattro ceppi: A (H1N1), A (H3N2), B (Yamagata), B (Victoria).

Il vaccino immesso in commercio per la prossima stagione sarà quindi il primo a essere ottenuto impiegando la tecnica della coltura cellulare fin dall’inizio. «Si è aperta una strada, il processo proseguirà fino alla graduale e progressiva scomparsa della produzione su uova, che sarà sostituita dalla produzione su cellule e magari anche da altre tecnologie. Sono allo studio vie di somministrazione alternative, come quella transdermica, nuove fonti di antigeni, in particolare la possibilità di impiegare proteine ricombinanti, e naturalmente il vaccino universale» precisa Maura Cambiaggi, AD di Seqirus.

Coltura su uova (EGG) e coltura cellulare (FCC), caratteristiche a  confronto
La tecnologia di produzione tradizionale utilizza come incubatore uova embrionate di pollo nelle quali il virus deve essere inoculato al 13° giorno, previo controllo dello stato di salute dell’uovo. La proporzione uovo-vaccino è di 1 a 1: per ogni virus contenuto in una dose di vaccino è necessario un uovo; ne consegue che per produrre una dose di vaccino servono almeno quattro uova.

«Questo espone l’azienda produttrice a ingenti costi di produzione, stoccaggio e smaltimento, che sarebbero superati con la tecnologia cellulare. Esiste poi un se pur minimo rischio di contaminazione, in quanto il passaggio dell’inoculo del virus viene eseguito, benché in ottemperanza delle GMP, a cielo aperto. Inoltre la produzione vaccinale che utilizza uova è esposta al rischio di carenza in caso di aumento improvviso della domanda di vaccini: l’origine dei virus è per lo più aviaria, in caso di rischio pandemia potrebbe essere necessario eliminare gli allevamenti intensivi in quanto serbatoi di virus, con la conseguente carenza di embrioni. Un altro vantaggio della coltura cellulare riguarda l’efficienza: le cellule impiegate sono selettive nei confronti del virus dell'influenza, non sono in grado di recepire altri virus avventizi: poiché appositamente selezionate garantiscono che nessun altro virus al di fuori di quello dell’influenza possa crescervi» conclude Montomoli.