Leucemia acuta mieloide ad alto rischio, arriva in Italia associazione liposomiale di daunorubicina e citarabina. Ha ricevuto l'innovatività dall'Aifa

Nel panorama terapeutico abbastanza limitato che caratterizza la terapia della leucemia acuta mieloide è arriva una vera novità la cui importanza è stata sancita anche dall'Aifa che le ha assegnato il requisito dell'innovazione terapeutica. Per i pazienti adulti con diagnosi di leucemia acuta mieloide correlata alla terapia (t-AML) o AML con cambiamenti correlati a mielodisplasia (AML-MRC) è ora disponibile anche nel nostro Paese la combinazione di daunorubicina e citarabina 44 mg / 100 mg polvere concentrata per soluzione per infusione. Il nuovo farmaco sarà messo in commercio con il marchio Vyxeos ed è stata sviluppato dall'azienda irlandese Jazz Pharmaceuticals.

Nel panorama terapeutico abbastanza limitato che caratterizza la terapia della leucemia acuta mieloide è arriva una vera novità la cui importanza è stata sancita anche dall’Aifa che le ha assegnato il requisito dell’innovazione terapeutica.

Per i pazienti adulti con diagnosi di leucemia acuta mieloide correlata alla terapia (t-AML) o AML con cambiamenti correlati a mielodisplasia (AML-MRC)  è ora disponibile anche nel nostro Paese la combinazione di daunorubicina e citarabina 44 mg / 100 mg polvere concentrata per soluzione per infusione.

Il nuovo farmaco, che è stato approvato dall'Aifa lo scorso 18 giugno,  sarà messo in commercio con il marchio Vyxeos ed è stata sviluppato dall’azienda irlandese Jazz Pharmaceuticals.

“La raccomandazione dell'Aifa è una pietra miliare importante per i pazienti in Italia a cui è stata diagnosticata la t-AML o la AML-MRC. Daunorubicina e citarabina è un trattamento innovativo ed è la prima nuova chemioterapia in quattro decenni per questi tipi di leucemia mieloide acuta ad alto rischio, che ha dimostrato un miglioramento complessivo della sopravvivenza rispetto agli attuali standard di cura ", ha affermato il professor Felicetto Ferrara, direttore del dipartimento di Oncoematologia presso l'Ospedale Cardarelli di Napoli, Italia. "Vi è una reale necessità di nuovi ed efficaci trattamenti,  poiché i tassi di risposta alle attuali terapie t-AML o AML-MRC sono sostanzialmente inferiori rispetto a quelli per altri tipi di AML."

In Italia, ogni anno ci sono circa 800 nuovi casi di t-AML e AML-MRC e i pazienti con diagnosi di t-AML o AML-MRC hanno una prognosi molto scarsa e le più basse possibilità di sopravvivenza rispetto a  tutti i sottogruppi con diagnosi di AML.

Il farmaco è una formulazione liposomiale innovativa composta da due molecole, daunorubicina e citarabina, che vengono rilasciate con un rapporto molare fisso e sinergico.
È la prima chemioterapia che ha dimostrato un significativo vantaggio di sopravvivenza globale rispetto all'attuale standard di trattamento, la chemioterapia 7 + 3, in uno studio di Fase III condotto in pazienti adulti con t-AML o AML-MRC7 di nuova diagnosi.

«Questo è un farmaco innovativo  –ha detto ai microfoni di PharmaStar  il prof. Alessandro Rambaldi, Direttore del Dipartimento di Oncologia e Ematologia, AO Papa Giovanni XXIII, Bergamo - Si è partiti dall’utilizzo di due molecole  già note che hanno fatto la storia del trattamento della leucemia mieloide acuta, ma l’innovatività consiste nella preparazione farmaceutica che consente un targeting intelligente e più selettivo nei confronti della malattia, rispetto ai tessuti sani. Migliora l’esposizione alle cellule leucemiche e si riduce l’esposizione dei tessuti sani ai due composti  chemioterapici».

Rambaldi prosegue «Il risultato è che nei pazienti fragili con leucemie secondarie e nei pazienti anziani il farmaco ha permesso di ottenere risposte ematologiche molto significative e soprattutto ha permesso di portare più pazienti al trapianto allogenico che oggi rimane la terapia potenzialmente risolutiva della malattia. Per portare i pazienti al trapianto bisogna però ridurre la tossicità del trattamento, soprattutto nelle persone che hanno più di 50 anni. La disponibilità sul mercato del farmaco ci permetterà di fare tante osservazioni e studi. La ricerca si spinge oltre gli studi registrativi, nella real life e questo porta alla definizione della popolazione che ne trae maggiore beneficio».

Come agisce il farmaco
La  combinazione liposomiale di daunorubicina e citarabina è la prima opzione di trattamento chemioterapico specifica introdotta negli ultimi 40 anni per pazienti adulti con t-AML o AML-MRC.

Vyxeos è una formulazione liposomiale di una associazione fissa di daunorubicina e citarabina in rapporto molare 1:5. È stato dimostrato sia in vitro sia in vivo che il rapporto molare 1:5 massimizza l’attività antitumorale sinergica nella AML.

Daunorubicina esplica un’attività antimitotica e citotossica formando complessi con il DNA, inibendo l’attività della topoisomerasi II e delle DNA polimerasi, influenzando la regolazione dell’espressione genica e inducendo la produzione di radicali liberi che danneggiano il DNA.

Citarabina è un agente antineoplastico fase specifico del ciclo cellulare, che colpisce le cellule solo nella fase S della divisione cellulare. All’interno della cellula, citarabina viene convertita in citarabina-5-trifosfato (ara-CTP), che è il metabolita attivo.

Dopo l’infusione endovenosa, i liposomi di Vyxeos presentano un’emivita plasmatica prolungata, con oltre il 99% di daunorubicina e di citarabina presenti nel plasma. Il farmaco fornisce alle cellule leucemiche una associazione sinergica di daunorubicina e citarabina per un periodo prolungato. In base ai dati sugli animali, i liposomi si accumulano e permangono in concentrazione elevata nel midollo osseo, dove vengono inglobati in via preferenziale dalle cellule leucemiche in un processo di fagocitosi attiva. Dopo l’internalizzazione, i liposomi vanno incontro a degradazione rilasciando daunorubicina e citarabina nell’ambiente intracellulare e consentendo ai medicinali di svolgere la loro attività antineoplastica sinergica.

Conferme cliniche: superiore al regime standard 7 + 3
Lo studio 301, uno studio di superiorità di fase 3, multicentrico, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, ha valutato Vyxeos rispetto a una associazione standard di citarabina e daunorubicina (7+3) in 309 pazienti di età compresa tra 60 e 75 anni che presentavano AML ad alto rischio non trattata.

Lo studio prevedeva 2 fasi: 1) una Fase di trattamento durante la quale i pazienti hanno ricevuto fino a 2 cicli di induzione e 2 cicli di consolidamento e 2) una Fase di follow-up, iniziata 30 giorni dopo l’ultimo ciclo di induzione o consolidamento e proseguita fino a un massimo di 5 anni dalla randomizzazione.
I pazienti randomizzati a Vyxeos sono stati 153, quelli randomizzati al braccio di controllo 7+3 sono stati 156.

L’endpoint primario era la sopravvivenza globale misurata dalla data di randomizzazione al decesso per qualsiasi causa. Nella popolazione ITT Vyxeos ha dimostrato superiorità in termini di sopravvivenza globale rispetto al regime di trattamento 7+3 con il comparatore (Figura 1). La sopravvivenza mediana per il gruppo trattato con Vyxeos è stata di 9,56 mesi rispetto a 5,95 mesi per il gruppo di trattamento 7+3 (Hazard Ratio = 0,69, IC 95%= 0,52, 0,90, test dei ranghi logaritmici bilaterale p = 0,005). La percentuale complessiva di HSCT è stata del 34% (52/153) nel braccio di trattamento con Vyxeos e del 25% (39/156) nel braccio di controllo.

Leucemia acuta mieloide
L'AML è un tumore del sangue che inizia nel midollo osseo che produce la maggior parte delle nuove cellule del sangue del corpo umano. Le cellule “malate” eliminano le cellule sane e si spostano nel flusso sanguigno dove possono diffondere il cancro ad altre parti del corpo. L'età media alla diagnosi è di 72 anni e la prognosi dell'AML peggiora progressivamente con l'età.
C'è anche una tolleranza ridotta per la chemioterapia intensiva con l'età dei pazienti. I pazienti con t-AML o AML-MRC hanno alcuni dei più bassi tassi di sopravvivenza di tutti i tipi di AML e sono quindi riconosciuti come soggetti con AML ad alto rischio. Un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) può essere un'opzione di trattamento curativo per i pazienti.