Leucemia mieloide acuta, via libera Aifa all'impiego di venetoclax

Italia

L'Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha deciso di inserire venetoclax, l'inibitore della proteina anti-apoptotica Bcl-2, tra i farmaci rimborsati a carico del Servizio sanitario nazionale (Ssn) secondo le regole previste dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, che si applica a medicinali innovativi per l'utilizzo in patologie con elevati bisogni terapeutici insoddisfatti affinché siano disponibili per i pazienti prima ancora che siano completate le procedure di registrazione europea e italiana.

L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha deciso di inserire venetoclax, l’inibitore della proteina anti-apoptotica Bcl-2, tra i farmaci rimborsati a carico del Servizio sanitario nazionale (Ssn) secondo le regole previste dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, che si applica a medicinali innovativi per l’utilizzo in patologie con elevati bisogni terapeutici insoddisfatti affinché siano disponibili per i pazienti prima ancora che siano completate le procedure di registrazione europea e italiana.

In particolare, secondo quanto pubblicato sulla GU N. 61 del 9 marzo 2020, venetoclax, in combinazione con gli ipometilanti azacitidina o decitabina, è stato inserito nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico dell’Ssn ai sensi della legge 648 per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, non candidabili a chemioterapia intensiva di induzione o con età ≥ 75 anni.

«Combinando il venetoclax con decitabina o azacitidina si sono ottenuti risultati straordinari ha dichiarato ai microfoni di PharmaStar il prof Sergio Amadori, ematologo e presidente dell’Associazione Italiana contro leucemie, linfomi e mieloma (Ail). Nel soggetto anziano che non può ricevere la chemioterapia “a dose piena” l’azacitidina da sola o la decitabina da sola sono capaci di indurre una remissione completa della malattia in circa il 15-20% dei pazienti».

«L’aggiunta del venetoclax, - ha proseguito Amadori - che tra l’altro è un farmaco orale e questo per il paziente rappresenta un grosso vantaggio, su oltre 150 pazienti studiati ha consentito di ottenere una remissione completa della malattia nel 67-68% dei pazienti. Chi risponde a questa terapia combinata ha poi una durata di sopravvivenza favorevole. Questo tipo di approccio è produttivo in questi pazienti a prognosi sfavorevole».

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Lo studio alla base dell’ok di Aifa
La decisione dell’Aifa si basa sui risultati di uno studio di fase Ib nel quale la nuova combinazione di venetoclax con decitabina o azacitidina è risultata efficace e ben tollerata in soggetti anziani con leucemia mieloide acuta.

Il trial ha coinvolto 145 pazienti di età superiore a 65 anni, naïve alle terapie per la leucemia mieloide acuta e non idonei per una chemioterapia intensiva, nei quali si sono valutate dosi crescenti di venetoclax, combinato con l’ipometilante. Nella fase di dose-escalation, il farmaco è stato somministrato alle dosi di 400, 800 o 1200 mg/die in combinazione con decitabina (20 mg/m2 per via endovenosa, nei giorni 1-5) oppure azacitidina (75 mg/m2 nei giorni 1-7, endovena o sottocute), mentre in quella di espansione si sono utilizzate solo la dose più bassa e quella intermedia di venetoclax in combinazione con l’ipometilante.
L’età mediana dei partecipanti era di 74 anni e il 49% aveva una citogenetica sfavorevole.

Considerando tutte le dosi di farmaco studiate e con un tempo mediano di permanenza nello studio di 8,9 mesi, il 67% dei pazienti ha ottenuto un tasso di remissione completa o remissione completa con recupero ematologico incompleto, mentre nella coorte trattata con venetoclax 400 mg più l’ipometilante il tasso corrispondente è risultato del 73%.

Nell’intera popolazione studiata la durata mediana della remissione completa è stata di 11,3 mesi e la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 17,5 mesi, mentre l’OS mediana non è ancora stata raggiunta nella coorte trattata con venetoclax 400 mg più l’ipometilante.

La combinazione di venetoclax con l’ipometilante è risultata efficace anche nei vari sottogruppi analizzati di pazienti ad alto rischio, tra cui quelli con 75 anni o più, quelli con citogenetica sfavorevole e quelli con leucemia secondaria. Nei pazienti con citogenetica sfavorevole e in quelli con età non inferiore ai 75 anni, infatti, il tasso di remissione completa o remissione completa con recupero ematologico incompleto è risultato rispettivamente del 60% e 65%. Sebbene questi risultati derivino da un sottoinsieme relativamente piccolo di pazienti, i tassi di remissione raggiunti con la combinazione a bassa intensità sono incoraggianti, anche alla luce dei tassi di remissione tradizionalmente più bassi che si ottengono nella popolazione anziana (40-50%) rispetto quelli ottenuti nei pazienti giovani sottoposti alla chemioterapia intensiva (60-70%) e della durata relativamente breve di queste remissioni.

studio pubblicato su Blood
 
Il problema del trattamento dell’anziano con leucemia mieloide acuta
Nei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, l’organismo produce una quantità eccessiva di un tipo specifico di globuli bianchi (i mieloblasti) che, proliferando, provocano un deficit delle cellule sane del sangue.

In Europa, l’incidenza annuale di questa forma di leucemia è stimata fra 1 su 33.000 e 1 su 25.000 abitanti. Generalmente, la malattia colpisce la fascia di età più avanzata della popolazione e l’età mediana alla diagnosi è di 67 anni. È invece poco comune nelle persone di età inferiore ai 45 anni.

I pazienti anziani (oltre i 65 anni) spesso rispondono male alla chemioterapia di induzione a causa di una maggiore incidenza di caratteristiche genomiche avverse e di una maggiore resistenza ai trattamenti. Inoltre, a causa di comorbilità, compromissione delle funzioni d’organo e performance status scadente, spesso non sono candidabili alle chemioterapie citotossiche di induzione convenzionali.

Per questa popolazione, le opzioni terapeutiche efficaci, ma meno tossiche, sono attualmente limitate. I regimi a bassa intensità, che rappresentano lo standard of care per i pazienti non idonei alla chemioterapia di induzione, consistono prevalentemente negli agenti ipometilanti azacitidina o decitabina o citarabina a basso dosaggio. Tuttavia, i risultati ottenibili con questi agenti non sono soddisfacenti. La monoterapia con azacitidina o decitabina produce bassi tassi di risposta (10-50%, compreso il miglioramento ematologico), richiede da 3,5 a 4,3 mesi per ottenere la migliore risposta e non è curativa, con un’OS mediana inferiore a un anno.
Vi è, dunque, un forte bisogno di sviluppare terapie mirate per i pazienti anziani con leucemia mieloide acuta, in grado di ottenere rapidamente un alto tasso di risposta clinica, con risposte durature e con un migliore profilo di tollerabilità.