Malattie rare, approvato in Italia nusinersen, prima terapia al mondo per l'atrofia muscolare spinale (SMA)

L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio di nusinersen per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA) causata da mutazioni o delezioni del gene SMN1 situato sul cromosoma 5q. La SMA-5q la forma pi comune della malattia e rappresenta circa il 95% del totale dei casi di SMA . L'atrofia muscolare spinale la principale causa genetica di morte infantile ed caratterizzata da una grave debolezza muscolare progressiva e debilitante.

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio di nusinersen per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA) causata da mutazioni o delezioni del gene SMN1 situato sul cromosoma 5q.

La SMA-5q è la forma più comune della malattia e rappresenta circa il 95% del totale dei casi di SMA . L’atrofia muscolare spinale è la principale causa genetica di morte infantile ed è caratterizzata da una grave debolezza muscolare progressiva e debilitante.

Nusinersen costituisce il primo trattamento per questa malattia approvato in Italia; il farmaco è stato esaminato nell’ambito del percorso di approvazione accelerata dell’Agenzia Italiana del Farmaco, volto ad accelerare l’accesso ai farmaci che curano le malattie gravi o pericolose per la vita e, in generale, rispondono a bisogni clinici non soddisfatti.

A partire da ottobre 2016, in risposta alla stringente necessità di una terapia per i pazienti colpiti dalle forme più gravi di SMA, Biogen ha supportato uno dei più ampi programmi di accesso allargato (EAP) alla terapia di farmaci non ancora approvati per le malattie rare. Il programma ha portato all'avviamento e alla prosecuzione del trattamento per tutti i pazienti italiani eleggibili, con SMA a esordio infantile (SMA Tipo 1), le cui famiglie ne hanno fatto richiesta. Con l’approvazione di AIFA il farmaco sarà ora disponibile per tutti i pazienti italiani affetti da SMA.

“È tempo di festeggiare. L’approvazione italiana di nusinersen segna l’inizio di una nuova era per tutte le famiglie che nel nostro Paese lottano contro la SMA. I risultati clinici ci fanno ritenere che con il nuovo farmaco, associato a una corretta gestione della malattia, la storia naturale della SMA non sarà più la stessa.– commenta Daniela Lauro, Presidente nazionale di Famiglie SMA – I tempi rapidi della distribuzione del farmaco non hanno uguali in Europa e l’Italia rappresenta un caso di eccellenza nel mondo. Nei mesi scorsi il farmaco è stato distribuito in Italia in via compassionevole a circa 130 bambini con la forma più grave di SMA, quella di Tipo 1, e da oggi tutti gli italiani affetti da SMA potranno sottoporsi alla cura”.

“Siamo felici di annunciare oggi l’approvazione italiana di nusinersen e siamo orgogliosi di poter affermare che l’Italia rappresenta un esempio di eccellenza mondiale per i tempi accelerati di approvazione e di accesso alla terapia. Un risultato per il quale mi sento di rivolgere un plauso all’Agenzia Italiana del Farmaco, che ha dimostrato un impegno concreto per rendere disponibile nusinersen ai pazienti italiani affetti da SMA nel più breve tempo possibile. – ha dichiarato Giuseppe Banfi, Amministratore Delegato Biogen Italia – I risultati clinici degli studi registrativi hanno dimostrato un solido profilo di efficacia e sicurezza in un ampio spettro di individui affetti da SMA. Questi risultati senza precedenti regalano nuove speranze a una comunità che finora non aveva mai avuto a disposizione trattamenti approvati per combattere la perdita della funzione motoria nel tempo. Al contrario, oggi, vediamo neonati e bambini che, grazie a nusinersen, si siedono, gattonano, possono alzarsi in piedi e camminare”.

L'approvazione di nusinersen si basa in gran parte sui risultati di due studi registrativi multicentrici e controllati, tra cui i dati definitivi dello studio ENDEAR (per la SMA a esordio infantile) e i dati ad interim dello studio CHERISH (per la SMA a esordio tardivo), che hanno dimostrato un’efficacia clinicamente e statisticamente significativa e un profilo beneficio-rischio favorevole di nusinersen. L'approvazione è stata ulteriormente sostenuta dai dati dello studio in aperto NURTURE, ottenuti negli individui pre-sintomatici con diagnosi genetica di SMA e con possibilità di sviluppare SMA di Tipo 1, 2 o 3.

“I risultati clinici confermano l'efficacia e la sicurezza di nusinersen in un ampio spettro di individui affetti da SMA, con miglioramenti significativi nello sviluppo motorio e nella riduzione del rischio di morte nei bambini. I dati osservati negli studi registrativi sono stati fin da subito chiari e molto promettenti, tanto che per la prima volta si è deciso di interrompere gli studi prima del loro completamento, per permettere a chi si trovava nel gruppo placebo di ricevere il trattamento. – commenta Eugenio Mercuri, U.O.C. Neuropsichiatria Infantile – Policlinico Universitario “A. Gemelli” di Roma – Questi risultati portano a ritenere che l’introduzione del trattamento con nusinersen determinerà un’evoluzione nella storia naturale della malattia, in termini di riduzione della mortalità e di ridotta perdita progressiva delle funzioni motorie. L’approvazione italiana di nusinersen apre la strada alla definizione di nuovi standard di cura, la cui applicazione richiederà la messa in campo di risorse per la formazione dei centri che somministreranno la terapia”.

“La formazione dei centri che somministreranno la nuova terapia e prenderanno in carico la gestione dei pazienti è un aspetto fondamentale anche nell’ottica del delinearsi di nuove prospettive di trattamento dei bambini presintomatici, un approccio che sta dando risultati promettenti come dimostrano i primi dati dello studio NURTURE. – spiega Enrico Bertini Unità di Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative - IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, tra i centri coinvolti nello studio – I risultati osservati a oggi mostrano che in alcuni dei bambini presintomatici trattati è stata drasticamente ridotta la comparsa dei sintomi. Una prospettiva che apre la strada a nuovi percorsi di trattamento”.

Nusinersen si somministra per via intratecale, ovvero tramite una puntura lombare direttamente nel liquido cefalorachidiano (CSF) attorno al midollo spinale , sito della degenerazione dei motoneuroni causata da livelli insufficienti della proteina SMN nei pazienti affetti da SMA .

Stato attuale del programma su nusinersen
Nusinersen è il primo farmaco approvato per il trattamento della SMA e a oggi è autorizzato per l’utilizzo negli Stati Uniti, nell’Unione Europea, in Brasile, Giappone e Canada. Biogen sta portando avanti ulteriori richieste di approvazione in altri Paesi.

Biogen ha ottenuto la licenza per sviluppare, produrre e commercializzare nusinersen in tutto il mondo da Ionis Pharmaceuticals, società leader nelle terapie antisenso. Biogen e Ionis hanno condotto un programma di sviluppo clinico innovativo che ha portato dalla prima somministrazione di nusinersen sull’uomo nel 2011 alla sua prima approvazione regolatoria nel corso di cinque anni.

Informazioni sulla SMA
L'atrofia muscolare spinale (SMA) è caratterizzata dalla perdita dei motoneuroni del midollo spinale e del tronco encefalico, comportando debolezza e atrofia muscolare severa e progressiva. I soggetti con il Tipo di SMA più severa possono alla fine andare incontro a paralisi e avere difficoltà nel mantenimento di funzioni vitali, come respirare e deglutire.

A causa della perdita o del difetto del gene SMN1, le persone affette da SMA non producono sufficienti quantità di proteina SMN, fondamentale per la sopravvivenza dei motoneuroni. La gravità della SMA è correlata con la quantità della proteina SMN. I soggetti affetti dalla SMA di Tipo 1, la forma più grave, producono una quantità molto bassa di proteina SMN e non raggiungono la capacità di stare seduti senza ausili o di vivere oltre i due anni senza supporto respiratorio. I soggetti affetti dalla SMA di Tipo 2 e di Tipo 3 producono una quantità maggiore di proteina SMN e hanno forme di SMA meno severe, ma sempre in grado di modificare aspettativa e qualità di vita.

Informazioni su nusinersen
Nusinersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) studiato per trattare la SMA causata da mutazioni o delezioni del gene SMN1 situato sul cromosoma 5q, che comporta deficienza della proteina SMN. Il farmaco altera lo splicing del pre-mRNA della SMN2 al fine di aumentare la produzione della proteina SMN di lunghezza completa . Gli ASO sono corte stringhe sintetiche di nucleotidi studiate per legarsi selettivamente all'RNA target e regolare l'espressione del gene. Grazie a questa tecnologia, nusinersen ha la possibilità di aumentare la quantità della proteina SMN di lunghezza completa nei soggetti affetti da SMA.

Nell'analisi conclusiva dello studio ENDEAR, una percentuale statisticamente significativa di pazienti nel gruppo trattato con nusinersen (51%) ha raggiunto un’importante risposta motoria rispetto al gruppo di controllo con procedura simulata (0%) (p<0,0001). Alcuni bambini del gruppo trattato con nusinersen hanno raggiunto risposte motorie comprensive del controllo completo della testa, la capacità di rotolare, di sedersi e di stare in piedi. Inoltre, nei bambini trattati con nusinersen si è evidenziata una riduzione statisticamente significativa (47%) del rischio di morte o di ventilazione permanente (p=0,0046).

Dall’analisi ad interim, pre-specificata nel protocollo, di CHERISH è emerso un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della funzione motoria nei bambini con SMA a esordio tardivo (con probabilità di sviluppare il Tipo 2 o il Tipo 3) trattati con nusinersen rispetto ai bambini non trattati. I miglioramenti sono stati misurati tramite la scala Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) e hanno dimostrato una differenza di 5,9 punti, dovuta al trattamento, nella variazione media rispetto al basale al mese 15 nel punteggio HFMSE (p=0,0000002).

La scala HFMSE è uno strumento affidabile e convalidato, studiato appositamente per valutare la funzione motoria nei bambini affetti da SMA. I dati conclusivi dello studio di Fase 3, presentati al congresso annuale dell'American Academy of Neurology, tenutosi a Boston lo scorso aprile 2017, sono risultati coerenti con quelli ottenuti durante l'analisi ad interim.

Trombocitopenia, tossicità renale e anomalie della coagulazione, inclusa la trombocitopenia acuta grave, sono state riscontrate dopo la somministrazione di altri oligonucleotidi antisenso per via sottocutanea. Sussiste il rischio di effetti collaterali dovuti alla procedura di puntura lombare (ad esempio mal di testa, mal di schiena, vomito).