Sclerosi multipla: arriva in Italia cladribina compresse, primo trattamento orale da assumere per pochi giorni nell'arco di due anni

Ha avuto un lungo percorso di sviluppo ma adesso Ŕ finalmente disponibile per i pazienti italiani con sclerosi multipla. Parliamo della cladribina, farmaco orale disponibile in compresse, caratterizzato, oltrechŔ dal meccanismo di azione e dalla sua efficacia anche da una modalitÓ di assunzione particolare e comoda per i pazienti: 20 compresse in due anni e poi basta per altri due anni.

Ha avuto un lungo percorso di sviluppo ma adesso è finalmente disponibile per i pazienti italiani con sclerosi multipla. Parliamo della cladribina, farmaco orale disponibile in compresse, caratterizzato, oltrechè dal meccanismo di azione e dalla sua efficacia anche da una modalità di assunzione particolare e comoda per i pazienti.

Il farmaco è frutto della ricerca della tedesca Merck, azienda con un forte impegno in quest’area terapeutica. Sarà disponibile in commercio con il nome commerciale di Mavenclad ed è stato ammesso alla rimborsabilità in Italia dall’Agenzia Italiana del Farmaco per il trattamento della Sclerosi Multipla Recidivante ad elevata attività.

«La cosa importante di questo farmaco e che va sottolineata è la facilità dell’uso in quanto si può assumere per circa 20 giorni in 2 anni, cioè si assumono 5 compresse il primo mese, 5 compresse il secondo mese del primo anno e così nel secondo anno» - dichiara la Maria Trojano, Professore Ordinario di Neurologia Università degli Studi Bari, Direttore Clinica Neurologica del Policlinico di Bari

«Per il resto del tempo, il paziente non ha quell’incubo – prosegue Trojano -  un pensiero che spesso insorge con  le altre terapie dalla stessa efficacia. Ci sono farmaci che vengono somministrati per via infusionale, mensilmente o al massimo semestralmente, e farmaci orali ma da assumere tutti i giorni. Si capisce bene come ci sia una grande differenza con questo farmaco che promette una grande libertà dall’assunzione della terapia».

“Dopo un lungo viaggio durato oltre 10 anni, anche i pazienti avranno finalmente a disposizione una nuova opzione terapeutica, che rappresenta il primo trattamento orale per la forma recidivante di sclerosi multipla ad elevata attività e che, grazie al suo particolare meccanismo d’azione, consente una somministrazione per massimo 10 giorni all’anno in un arco temporale di 2 anni e con i 2 anni successivi liberi da trattamento– ha dichiarato Giancarlo Comi, Professore Onorario di Neurologia Università Vita-Salute San Raffaele di Milano, Direttore Istituto di Neurologia Sperimentale Ospedale San Raffaele (Milano) e membro dello Steering Committee internazionale - “Lo sviluppo di questo trattamento, ha potuto contare su un notevole contributo da parte della ricerca italiana, che, nell’ambito della neurologia, costituisce un’eccellenza a livello mondiale”.

Cladribina ha dimostrato un’efficacia clinica sostenuta nel tempo fino a 4 anni secondo gli indicatori chiave dell’attività di malattia, che includono il tasso di recidiva annualizzato, la progressione della disabilità, e l’attività alla risonanza magnetica.

“L’approvazione di cladribina compresse – dichiara Diego Centonze, Professore Ordinario di Neurologia, Università di Roma Tor Vergata e Responsabile della U.O.C. di Neurologia dell’IRCCS Neuromed, Pozzilli (Isernia) - si basa su studi che hanno coinvolto nei programmi di sperimentazione clinica più di 2mila pazienti. Si tratta di numeri importanti che consentono di avere un profilo di sicurezza ben definito e rappresentano sicuramente un valore aggiunto di questo trattamento”.
Questi i risultati più significativi a due anni di Cladribina compresse: 4 pazienti su 5 rimangono liberi da ricadute, 9 pazienti su 10 rimangono liberi da progressione di disabilità, quasi la metà dei pazienti non ha evidenza di attività di malattia.

Come agisce la cladribina
In quanto analogo delle purine agisce come immunosoppressore. Chimicamente, esso mima il nucleotide adenosina e inibisce l'enzima adenosina deaminasi, che interviene nella capacità della cellula di processare il Dna. Viene facilmente distrutto dalle cellule a esclusione di quelle ematiche, garantendo quindi pochi effetti collaterali e un grande precisione nel bersaglio terapeutico.

Le compresse di cladribina riducono selettivamente e in maniera discontinua i linfociti B e T nei pazienti con forme precoci e recidivanti di SM. È stata osservata una riduzione precoce e discontinua delle cellule B del sangue periferico; il numero di tali cellule raggiunge il nadir 13 settimane dopo il trattamento, seguito da una rapida ricostituzione per ritornare ai  valori basali. È stata anche evidenziata una moderata riduzione delle cellule T, anche se in misura minore rispetto alle cellule B. Questa riduzione è più pronunciata nei CD4 + rispetto ai linfociti CD8 +.

«Gli studi di lungo termine, cioè quegli studi in cui le osservazioni vengono dopo la fine degli studi registrativi, hanno dimostrato che una grossa percentuale di pazienti non presenta almeno nei due anni successivi, forse anche più adesso si hanno dimostrazioni, attività della malattia dichiara Trojano. E’ come se la malattia fosse congelata. E’ proprio un nuovo concetto di questo tipo di farmaci, il concetto della immunoricostituzione, alcuni farmaci sono attivi e efficaci finché sono assunti, altri sono in grado di modificare il sistema immune del paziente e quindi il loro effetto è prolungato anche dopo la sospensione, questa è la novità».

Programma di sviluppo clinico per cladribina
Il programma di sviluppo del farmaco ha incluso tre studi clinici di fase III controllati con placebo CLARITY (studio pilota di efficacia), CLARITY EXTENSION e ORACLE MS, uno studio di fase II (ONWARD), nonché dati di follow up a lungo termine del registro prospettico di 8 anni, PREMIERE.
I risultati di efficacia e sicurezza di questi studi hanno consentito di formulare una definizione completa del profilo rischio/beneficio di Cladribina compresse.
Studio CLARITY (CLAdRIbine Tablets Treating MS OrallY): studio di fase III a due anni controllato con placebo disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di Cladribina Compresse in monoterapia in pazienti con SMRR.
L’estensione dello Studio CLARITY: studio di fase III controllato con placebo, proseguimento dello studio CLARITY, disegnato per fornire dati a lungo termine su sicurezza ed efficacia della somministrazione di Cladribina Compresse per un periodo di 2 anni dopo 2 anni dello studio CLARITY, in base allo schema di trattamento definito per il terzo e quarto anno.
Studio ORACLE MS (ORAl CLadribine in Early MS): studio di fase III a due anni, controllato con placebo, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di Cladribina Compresse in monoterapia nei pazienti a rischio di sviluppare sclerosi multipla (pazienti che hanno manifestato un primo evento clinico indicativo di SM).
Studio ONWARD (Oral Cladribine Added ON To Rebif New Formulation in Patients With Active Relapsing Disease): studio di fase II controllato con placebo, disegnato principalmente per valutare la sicurezza e la tollerabilità dell’impiego aggiuntivo del trattamento con cladribina nei pazienti con forme recidivanti di SM, nei quali si è verificata una progressione della malattia nel corso di terapia consolidata con interferone beta.

Studio PREMIERE (PRospective observational long-term safEty registry of Multiple sclerosis patIEnts who have participated in CladRibinE clinical trials): follow-up a lungo termine dei dati dal registro prospettico dei pazienti che sono stati arruolati negli studi clinici di cladribina compresse.

Nel corso dei due anni dello studio CLARITY, l’effetto collaterale più comune riportato nei pazienti trattati con cladribina è stato la linfopenia (26,7% con cladribina e 1,8% con placebo). L’incidenza delle infezioni è stata del 48,3% con cladribina e del 42,5% con placebo, di queste rispettivamente il 99,1% e il 99% sono state valutate dai ricercatori da lievi a moderate.

Come si assume il farmaco
Cladribina compresse è il primo trattamento per la SMR che permette di raggiungere fino a 4 anni di controllo della malattia, a fronte di un massimo di 20 giorni di trattamento orale somministrato nell’arco dei primi 2 anni. Non è necessario un  ulteriore trattamento negli anni 3 e 4.

I pazienti con SMR altamente attiva in trattamento con Cladribina compresse non devono assumere il farmaco in modo continuativo: “Questo può facilitare l’aderenza alla terapia del paziente, con conseguente riduzione dei rischi di progressione della disabilità e di recidive. A questa modalità di somministrazione particolarmente comoda, si aggiunge un minore burden di monitoraggio per questa terapia: sono necessarie cioè meno visite mediche e meno esami clinici, con indubbi vantaggi sia per il paziente che per il Centro SM che lo ha in carico” Commenta Francesco Patti, Professore Associato di Neurologia dell’Università di Catania e Responsabile del Centro SM Policlinico G. Rodolico di Catania.



«Questa grande semplicità d’uso influenza positivamente l’aderenza alla terapia .-afferma Trojano. L’aderenza alla terapia è strettamente legata alle modalità di assunzione, agli effetti collaterali quindi con periodi di terapia accettati bene dal paziente, l’aderenza alla terapia è di gran lunga superiore rispetto ad altri farmaci.»

Impatto sulla qualità di vita
La SM è una patologia associata a un enorme peso sia economico che clinico che ricade sui pazienti, sui caregiver (ossia coloro che se ne prendono cura), e anche sul Sistema Sanitario Nazionale ed è ovviamente più evidente nei pazienti con malattia altamente attiva.

«“Avere a disposizione terapie efficaci è un elemento fondamentale da prendere in considerazione nella scelta del trattamento per i pazienti, a cui deve aggiungersi un profilo di sicurezza ben definito – dichiara Trojano. La SM ha un forte impatto sulla salute e sulla qualità di vita del paziente: 1 su 2 smette di lavorare a causa della sclerosi mutlipla, l’aspettativa di vita si riduce in media di 10 anni, per non parlare degli alti costi collegati alla progressione della disabilità e alle recidive. Cladribina compresse, consentendo somministrazioni e monitoraggi meno frequenti, può consentire al paziente di gestire al meglio la propria quotidianità ottenendo una migliore qualità di vita».

«La qualità di vita del paziente è molto legata anche al pensiero di dover ricordare la presenza ingombrante di questa malattia anche attraverso l’assunzione dei farmaci –sottolinea Trojano. Il farmaco ha un duplice effetto sulla qualità di vita, il primo e più importante è di ridurre la gravità della malattia, il secondo di aver meno il pensiero di dover assumere i farmaci di continuo. Sono due fattori fondamentali per migliorare la qualità di vita».



Nei pazienti con elevata attività di malattia, le analisi dello studio CLARITY hanno dimostrato che
– rispetto al placebo – Cladribina compresse ha ridotto il tasso annualizzato di recidiva del 67% e il rischio di progressione a 6 mesi, confermata dalla scala EDSS (Expanded Disability Status Scale), dell’82%. Come dimostrato nello studio CLARITY EXTENSION, negli anni 3 e 4 non è stato necessario alcun ulteriore trattamento con cladribina compresse.

E la donna con SM che intende avere dei figli?
«La donna con sclerosi multipla chiede molto di avere figli – dichiara Trojano. Oggi siamo in grado di aiutarle, di non sconsigliare la gravidanza, anche nelle forme molto attive come quelle che richiedono questo tipo di farmaci si può programmare una gravidanza.

Dopo i primi 2 cicli di terapia, nei sei mesi successivi si sconsiglia ancora il concepimento ma, subito dopo, la paziente può programmare la gravidanza e tenuto conto del congelamento della malattia che avviene dopo i due anni, è ovvio che l’affronta anche con una certa serenità».

Programmi di Merck a sostegno dei pazienti
Proprio in quest’ottica, Merck presenta anche ADVEVA, il programma rivolto al paziente in trattamento con cladribina compresse, sviluppato per supportarlo nella gestione del trattamento prescritto dallo specialista e per fornire ulteriori informazioni per vivere al meglio nonostante la SM.

ADVEVA è programma multicanale composto da sito internet (con informazioni video e audio), APP (con promemoria di trattamento e appuntamenti, informazioni personalizzate per supportare i pazienti nel loro percorso di terapia) e, infine, da un team composto da infermieri qualificati, disponibile 6 giorni su 7 dalle 8 alle 20 al numero verde 800102204.



“Il riconoscimento della rimborsabilità a cladribina compresse è un premio al nostro impegno ed alla nostra fiducia nel valore terapeutico di questo farmaco – conclude Antonio Messina, a capo del business farmaceutico di Merck in Italia. - Ma la presenza più che ventennale di Merck nella SM non si limita all’offerta di soluzioni terapeutiche all’avanguardia. Da sempre promuoviamo iniziative e progetti volti a fare una reale differenza nella vita dei pazienti e delle persone che li assistono”.