L’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha approvato la rimborsabilità di trastuzumab deruxtecan come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella HER2-low (HER2-low: IHC 1+ o IHC 2+/ISH-) non resecabile o metastatico, che hanno effettuato in precedenza una chemioterapia per la malattia metastatica o che hanno sviluppato una recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante.

A gennaio 2023 trastuzumab deruxtecan è stato approvato dalla Commissione europea con questa indicazione grazie ai risultati dello studio di fase 3 DESTINY-Breast04, pubblicati sul New England Journal of Medicine. È stata osservata una sopravvivenza libera da progressione mediana di 9,9 mesi nelle pazienti trattate con trastuzumab deruxtecan rispetto a 5,1 mesi con la chemioterapia. Inoltre, trastuzumab deruxtecan ha ridotto del 36% il rischio di morte, con un miglioramento di oltre 6 mesi della sopravvivenza globale mediana, che ha raggiunto 23,4 mesi con trastuzumab deruxtecan rispetto a 16,8 mesi con chemioterapia.

È importante specificare che il farmaco potrà essere utilizzato sia in pazienti con tumore HER2-low che esprime i recettori ormonali (con recettori ormonali positivi, HR+) sia in quelli con recettori ormonali negativi. Nel primo gruppo di pazienti trastuzumb deruxtecan si potrà utilizzare dopo un trattamento di prima linea con una terapia endocrina più un inibitore di CDK4/6 e uno di seconda linea con la chemioterapia, e dunque dalla terza linea in avanti. Nel secondo gruppo, il farmaco si potrà impiegare, invece, dopo una chemioterapia di prima linea, e dunque dalla seconda linea in avanti.

Nel 2023, in Italia, sono stati stimati 55.900 nuovi casi di carcinoma mammario e circa 52mila persone vivono con la malattia metastatica, un numero in costante aumento. Le nuove prospettive aperte dall’approvazione di Aifa nel trattamento di questa neoplasia sono approfondite di recente in una conferenza stampa a Milano.

Superamento di un dogma
«Trastuzumab deruxtecan appartiene alla categoria degli anticorpi farmaco-coniugati, cioè è costituito da un anticorpo diretto contro il recettore HER2, espresso sulle cellule tumorali, e da un potentissimo chemioterapico legato a questo anticorpo: il risultato è di traghettare all’interno delle cellule questo chemioterapico che porta a morte cellulare, limitando l’esposizione dei tessuti normali», ha spiegato Giampaolo Bianchini, Professore associato di Oncologia Medica e responsabile del Gruppo mammella dell’IRCSS Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. «Questa terapia estremamente innovativa supera il dogma, precedentemente definito nel tumore della mammella, per cui le terapie anti-HER2 funzionano solo nei carcinomi HER2-positivi, che esprimono livelli molto alti di questo recettore, espandendo gli orizzonti della cura a pazienti precedentemente escluse dai benefici delle terapie HER2-mirate. Nello studio DESTINY-Breast04, che ha coinvolto 557 pazienti, trastuzumab deruxtecan ha ridotto del 50% il rischio di progressione rispetto alla chemioterapia e aumentato significativamente la sopravvivenza globale. L’impatto di questi risultati è tale da aver meritato da parte della comunità scientifica la ‘standing ovation’ in sessione plenaria al Congresso della Società Americana di Oncologia (l’ASCO, ndr). Questo rappresenta un ulteriore importante passo avanti per aumentare tempo e qualità della vita per un numero sempre maggiore di pazienti con malattia metastatica».



Inoltre, ha sottolineato Bianchini ai microfoni di PharmaStar, questa nuova approvazione di trastuzumab deruxtecan avrà implicazioni anche sul piano diagnostico. «In qualche modo abbiamo una nuova categoria di pazienti che deve essere identificata in modo ottimale». Ma non solo. «Al prossimo congresso dell’ASCO potrebbero essere presentati dati che addirittura espanderebbero il beneficio possibile di questa terapia a un sottogruppo di pazienti con un'espressione di HER2 ancora più bassa di quella oggi che utilizziamo per candidare le pazienti al farmaco», ha anticipato il Professore.

Classificazione dei tumori della mammella
Il tumore del seno è stato classificato fino ad oggi in tre principali sottotipi, fondamentali per definire la prognosi e l’approccio terapeutico: 1) tumori con recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano positivo (HER2+), 2) tumori luminali, con recettori ormonali (HR) positivi (recettori degli estrogeni e/o del progesterone) e contemporaneamente HER2-negativi (HR+/HER2-) e 3) tumori triplo-negativo (TNBC, negativi per tutti e tre i recettori).

L’espressione di HER2 finora era è stata definita solo come positiva o negativa. L’espressione di HER2 si determina tramite un test di immunoistochimica (IHC), che misura i livelli della proteina HER2 in una cellula tumorale (i risultati del test IHC sono riportati come 0, 1+, 2+ o 3+), e un test di ibridazione fluorescente in situ (FISH), che conta le copie del gene HER2 nelle cellule tumorali (quest’ultimo viene effettuato solo se si ottiene un punteggio 2+ dal test IHC).

«Fino al 55% di tutti i tumori al seno esprime livelli bassi di HER2 ed è, pertanto, classificabile come HER2-low. Fino ad oggi questi tumori erano classificati semplicemente come HER2-negativi (cioè, con HER2 non iperespresso) e ricadevano, pertanto, tra i tumori luminali o tra i triplo-negativi, a seconda della presenza o meno dei recettori ormonali», ha precisato Michelino De Laurentiis, Direttore del Dipartimento di Oncologia Senologica e Toraco-Polmonare dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli. «Oggi, invece, visto che i tumori HER2-low possono avvalersi di questa nuova opportunità terapeutica data dal trastuzumab deruxtecan, diventa fondamentale identificarli con precisione. Lo stato di HER2-low può essere determinato utilizzando il comune test di immunoistochimica; tuttavia, ora diventa estremamente importante misurare esattamente il livello di questa proteina, non solo dichiarare un risultato positivo o negativo, proprio per identificare i tumori HER2-low (HER2 1+ o 2+) rispetto a quelli con assenza completa della proteina HER2 (HER2 0). Per questo è quanto mai necessario il ruolo del team multidisciplinare nella valutazione dei pazienti e, in particolare, una collaborazione stretta tra oncologo e patologo che effettua i test diagnostici».

Trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2. In particolare, è costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecan, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale.

Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata da Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e ed è quello in fase più avanzata di sviluppo nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca.

Prima terapia per il tumori al seno HER2-low
«Trastuzumab deruxtecan è la prima terapia anti-HER2 approvata per le pazienti con tumore al seno HER2-low», ha affermato Alessandra Fabi, responsabile dell'UOSD di Medicina di Precisione in Senologia presso la Fondazione Policlinico Universitario 'A. Gemelli' IRCCS di Roma. «Una bassa espressione di HER2 può verificarsi sia nella malattia ormono-positiva che negativa. Fino ad oggi la chemioterapia era l’unica opzione disponibile per le pazienti con tumore del seno avanzato o metastatico a bassa espressione di HER2, sia positivo che negativo per i recettori ormonali dopo aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia. Usare come bersaglio HER2 in tumori con un basso livello di espressione di questa proteina delinea un approccio di cura innovativo, che permette di rispondere a bisogni clinici finora insoddisfatti. Le implicazioni terapeutiche sono importanti. Grazie alla rimborsabilità di Aifa, possiamo trattare le pazienti con bassa espressione dei livelli di questa proteina, precedentemente considerate HER2-negative, con un anticorpo monoclonale coniugato anti-HER2, migliorando il tempo di controllo della malattia e la sopravvivenza globale nello stadio metastatico».



Trastuzumab deruxtecan è già stato rimborsato da Aifa, a luglio 2023, nel tumore al seno metastatico HER2-positivo. «Dal 2012 ascoltiamo le necessità delle donne con tumore al seno metastatico e portiamo avanti la nostra azione di advocacy affinché queste pazienti possano avere un accesso facilitato ai trial clinici e alle cure innovative, così come indicato nel nostro Manifesto sul Tumore al Seno Metastatico», ha spiegato Rosanna D’Antona, Presidente di Europa Donna Italia. «I bisogni di questa tipologia di pazienti sono legati principalmente a due fattori importanti: uno è la qualità della vita e l'altro la quantità di vita. Oggi finalmente anche in Italia, dopo l'approvazione europea, abbiamo un farmaco che è va incontro a queste esigenze così importanti per coloro che devono convivere con un tumore al seno metastatico».



«La notizia che Aifa, agenzia con la quale collaboriamo e dialoghiamo, ha approvato la rimborsabilità della molecola, anche nei casi HER2 low, ci rende molto felici perché rappresenta una nuova possibilità di cura e risponde a una necessità ad oggi non colmata. Questo, unitamente a una presa in carico dedicata all’interno dei Centri di senologia e al lavoro congiunto del team multidisciplinare, potrà non solo aumentare la sopravvivenza di queste donne, ma anche la loro qualità di vita nel percorso di cura che le attende», prosegue D’Antona.

Il ruolo delle aziende
«La possibilità di candidare ad un trattamento anti-HER2 anche pazienti che esprimano bassi livelli di questa proteina rivoluziona l’attuale paradigma di diagnosi e cura del carcinoma della mammella metastatico» spiega Mauro Vitali, Head of Oncology di Daiichi Sankyo Italia . «L’efficacia è indipendente dallo stato del recettore ormonale, pertanto sia le pazienti con tumore al seno ormono-positivo che quelle con tumore triplo negativo sono candidabili al trattamento con trastuzumab deruxtecan. L’approvazione della rimborsabilità da parte di Aifa supporta il nostro obiettivo di espandere anche a questa popolazione il beneficio che la terapia con trastuzumab deruxtecan può offrire loro».



«Trastuzumab deruxtecan ha aperto la strada al trattamento di nuovi segmenti clinicamente significativi di pazienti oncologici la cui malattia non prevedeva opzioni terapeutiche mirate», conclude Alessandra Dorigo, Head of Oncology di AstraZeneca Italia. «Questi risultati sono il frutto della sinergia tra la competenza medico-scientifica e tecnologica di Daiichi Sankyo e la grande esperienza in oncologia e le risorse globali di AstraZeneca. Siamo orgogliosi di questa approvazione, un ulteriore tassello che ci avvicina all’obiettivo di cronicizzare il cancro e all’ambizione di eliminarlo, un giorno, come causa di morte. Il nostro impegno è sviluppare terapie innovative in grado di migliorare non solo la sopravvivenza ma anche la qualità di vita dei pazienti».

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