Una riduzione profonda e persistente dell’infiammazione sistemica, ottenuta anche attraverso una sola somministrazione ogni tre mesi. Sono i principali risultati dello studio di fase II TRANQUILITY, nel quale l’anticorpo monoclonale sperimentale pacibekitug ha ridotto fino all’89% i livelli della proteina C-reattiva ad alta sensibilità nei pazienti con malattia renale cronica e rischio infiammatorio elevato.

I dati sono stati presentati in una sessione Hot Line al congresso 2026 della European Society of Cardiology (ESC) di Monaco.

Il risultato apre una possibile nuova strada nella prevenzione cardiovascolare: intervenire non soltanto sui fattori di rischio tradizionali, come colesterolo, ipertensione, diabete, fumo e obesità, ma anche sull’infiammazione residua, che continua a esporre molti pazienti a infarto, ictus e altre complicanze nonostante terapie altrimenti appropriate.

Pacibekitug è attualmente un farmaco sperimentale e non è approvato per l’impiego clinico. Il programma è entrato nel portafoglio di Novartis in seguito all’acquisizione di Tourmaline Bio, annunciata nel 2025.

Resta da dimostrare se la riduzione dell’infiammazione si tradurrà in meno eventi cardiovascolari, soprattutto dopo il risultato negativo ottenuto da ziltivekimab nello studio di fase III ZEUS.

Infiammazione e rischio cardiovascolare
L’infiammazione cronica svolge un ruolo centrale nella formazione, nella progressione e nell’instabilità delle placche aterosclerotiche. Anche quando il colesterolo LDL è adeguatamente controllato, una parte dei pazienti conserva un rischio cardiovascolare legato all’attivazione persistente delle vie infiammatorie.

Uno dei principali indicatori di questo fenomeno è la proteina C-reattiva ad alta sensibilità, o hs-CRP. Livelli elevati di questo biomarcatore sono associati a una maggiore probabilità di eventi cardiovascolari.
Secondo i dati riportati dall’ESC, circa il 30% dei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica presenta un rischio infiammatorio elevato nonostante le terapie standard. La percentuale raggiunge circa il 40% quando all’aterosclerosi si associa la malattia renale cronica.

«Un numero crescente di evidenze genetiche, epidemiologiche e cliniche indica che l’interleuchina-6 media una via infiammatoria fondamentale associata al rischio cardiovascolare», ha spiegato Deepak Bhatt, principal investigator dello studio e docente presso la Icahn School of Medicine at Mount Sinai di New York.

Come agisce pacibekitug
Pacibekitug è un anticorpo monoclonale interamente umano e a lunga durata d’azione che si lega all’interleuchina-6, o IL-6, neutralizzandone l’attività.
L’IL-6 è una citochina coinvolta nella regolazione della risposta immunitaria e infiammatoria. Tra i suoi effetti vi è la stimolazione della produzione epatica di proteine della fase acuta, tra cui la proteina C-reattiva e il fibrinogeno.

Bloccando direttamente l’IL-6, pacibekitug riduce l’attivazione di questa cascata e, di conseguenza, la produzione di diversi biomarcatori infiammatori. La lunga emivita dell’anticorpo potrebbe consentire di mantenere l’effetto con somministrazioni distanziate, potenzialmente fino a una ogni tre mesi.

La possibilità di utilizzare un trattamento trimestrale rappresenta una caratteristica particolarmente interessante per una terapia preventiva destinata a essere somministrata nel lungo periodo, perché potrebbe favorire l’aderenza terapeutica.

Lo studio TRANQUILITY
TRANQUILITY è uno studio multicentrico di fase II, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto in 49 centri statunitensi.
Sono stati arruolati 143 pazienti con malattia renale cronica di stadio 3 o 4 e livelli di hs-CRP compresi tra 2 e meno di 15 mg/L, indicativi di un rischio infiammatorio elevato.
L’età media dei partecipanti era di 69 anni; il 64% era costituito da donne, il 72% assumeva statine e il 59% era affetto da diabete.
I partecipanti sono stati assegnati, con un rapporto 1:1:1:1, a uno di quattro gruppi:
• pacibekitug 25 mg per via sottocutanea ogni 90 giorni;
• pacibekitug 50 mg ogni 90 giorni;
• pacibekitug 15 mg ogni 30 giorni;
• placebo.

Il trattamento è proseguito per sei mesi, seguito da un ulteriore periodo di osservazione.

Proteina C-reattiva ridotta fino all’89%
Pacibekitug ha prodotto una diminuzione dose-dipendente della hs-CRP già entro il trentesimo giorno. L’effetto si è mantenuto fino al giorno 180, dimostrando una soppressione prolungata della via infiammatoria dell’IL-6.
La variazione mediana della hs-CRP, calcolata nel tempo fino al giorno 180, è stata pari a:
• +7% con placebo;
• −76% con pacibekitug 25 mg ogni 90 giorni;
• −85% con pacibekitug 50 mg ogni 90 giorni;
• −89% con pacibekitug 15 mg ogni 30 giorni.

Tutti i confronti tra i gruppi trattati con pacibekitug e il placebo sono risultati altamente significativi, con P<0,0001.
Particolarmente rilevante è la riduzione dell’85% ottenuta con 50 mg somministrati ogni tre mesi, molto vicina a quella dell’89% osservata con il trattamento mensile. Il risultato sostiene la possibilità di sopprimere in maniera profonda e persistente la via dell’IL-6 attraverso una somministrazione relativamente poco frequente.

Effetti anche su fibrinogeno e lipoproteina(a)
La riduzione non si è limitata alla proteina C-reattiva. Nei gruppi trattati con pacibekitug sono state osservate diminuzioni persistenti anche di altri biomarcatori infiammatori, oltre che del fibrinogeno e della lipoproteina(a).
Il fibrinogeno è una proteina coinvolta nei processi di coagulazione e rappresenta anche un indicatore della risposta infiammatoria. La lipoproteina(a), o Lp(a), è invece una particella lipidica determinata prevalentemente dalla genetica e associata a un aumento del rischio aterosclerotico e trombotico.
Il dato sulla Lp(a) è interessante, ma deve essere considerato esplorativo. Non è ancora chiaro in quale misura la sua diminuzione durante l’inibizione dell’IL-6 possa contribuire a un eventuale beneficio cardiovascolare.

Nessun nuovo segnale di sicurezza
Pacibekitug è risultato generalmente ben tollerato. Solo l’1,9% dei partecipanti ha interrotto il trattamento e non è emersa una relazione evidente tra la dose e la frequenza degli eventi avversi.
Nelle analisi precedenti dello studio, l’incidenza complessiva degli eventi avversi e di quelli gravi era risultata simile tra i gruppi pacibekitug e placebo. Anche le infezioni, una delle possibili preoccupazioni associate all’inibizione delle vie immunitarie, non erano risultate chiaramente più frequenti con il farmaco.
Le dimensioni ridotte dello studio e la durata limitata del follow-up non consentono tuttavia di escludere eventi avversi poco comuni. Una valutazione più completa della sicurezza richiederà studi molto più ampi e prolungati.

Biomarcatori ridotti, ma non ancora informazioni sugli eventi cardiovascolari
Il limite principale di TRANQUILITY è anche il punto decisivo per lo sviluppo futuro di pacibekitug. Lo studio è stato progettato per valutare l’effetto sui biomarcatori infiammatori e non disponeva della numerosità né della durata necessarie per stabilire se il trattamento riduca infarti, ictus o mortalità cardiovascolare.
Una diminuzione della hs-CRP, per quanto profonda, non equivale automaticamente a un beneficio clinico. La proteina C-reattiva è un indicatore dell’infiammazione, ma la dimostrazione dell’efficacia cardiovascolare dovrà arrivare da un trial di fase III basato su endpoint clinici.

«I risultati di TRANQUILITY dimostrano che la via dell’IL-6 può essere soppressa in maniera duratura con somministrazioni poco frequenti e senza nuovi segnali di sicurezza», ha commentato Bhatt. «Il prossimo passo sarà determinare se gli effetti osservati sui biomarcatori si traducano in un miglioramento degli esiti cardiovascolari».

Il precedente negativo di ziltivekimab nello studio ZEUS
La necessità di attendere dati sugli esiti clinici è confermata dal recente risultato negativo ottenuto con ziltivekimab, un altro anticorpo monoclonale diretto contro l’interleuchina-6, sviluppato da Novo Nordisk.
Pacibekitug e ziltivekimab condividono sostanzialmente lo stesso meccanismo d’azione: entrambi si legano direttamente alla citochina IL-6 e ne impediscono l’attività, riducendo a valle la produzione della proteina C-reattiva e di altri mediatori dell’infiammazione.

Ziltivekimab aveva prodotto risultati molto promettenti nello studio di fase II RESCUE. Nei pazienti con malattia renale cronica e infiammazione sistemica, il farmaco aveva determinato una riduzione dose-dipendente della hs-CRP che, alla dose più elevata, aveva raggiunto circa il 92%. Un risultato che aveva fornito il razionale per passare a un grande studio cardiovascolare di fase III.
Lo studio ZEUS ha coinvolto oltre 6.300 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica, malattia renale cronica e hs-CRP pari o superiore a 2 mg/L. I partecipanti hanno ricevuto ziltivekimab 15 mg per via sottocutanea una volta al mese oppure placebo, in aggiunta alla terapia standard.

L’endpoint primario era costituito dalla prima comparsa di uno dei tre principali eventi cardiovascolari: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale oppure ictus non fatale.
Nonostante ziltivekimab abbia prodotto l’effetto biologico atteso, con una chiara inibizione della via dell’IL-6 e una riduzione della hs-CRP, questo risultato non si è tradotto in una diminuzione degli eventi cardiovascolari maggiori.
L’ hazard ratio per l’endpoint MACE è stato pari a 0,99, con un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 0,88 e 1,11. In pratica, l’incidenza degli eventi è risultata quasi identica nei gruppi ziltivekimab e placebo.

Non sono state osservate differenze nella mortalità per tutte le cause. L’incidenza complessiva degli eventi avversi e degli eventi avversi gravi è risultata simile tra i due gruppi, ma le infezioni gravi sono state più frequenti tra i pazienti trattati con ziltivekimab, un dato coerente con l’effetto immunomodulante dell’inibizione dell’IL-6.

«Sebbene ziltivekimab abbia prodotto prodotto l’effetto biologico atteso, questo non ha determinato un beneficio in termini di eventi cardiovascolari maggiori nella popolazione studiata», ha dichiarato Martin Holst Lange, vicepresidente esecutivo, direttore scientifico e responsabile Ricerca e sviluppo di Novo Nordisk.

Cosa significa il fallimento di ZEUS per pacibekitug
Il risultato di ZEUS non dimostra automaticamente che pacibekitug non potrà prevenire gli eventi cardiovascolari. I due anticorpi presentano caratteristiche farmacologiche, dosaggi e regimi di somministrazione differenti e i futuri studi potrebbero selezionare popolazioni diverse o pazienti con un rischio infiammatorio maggiormente dipendente dalla via dell’IL-6.

Il confronto diretto tra i due programmi deve quindi essere effettuato con cautela. TRANQUILITY è un piccolo studio di fase II sui biomarcatori, mentre ZEUS è un ampio trial di fase III progettato per misurare gli eventi clinici. Il successo ottenuto da pacibekitug sulla hs-CRP non può essere confrontato sullo stesso piano con il mancato beneficio clinico di ziltivekimab.

ZEUS rappresenta però un avvertimento molto chiaro: anche una profonda riduzione della hs-CRP e la dimostrazione che il farmaco raggiunge il proprio bersaglio biologico non garantiscono necessariamente un beneficio su infarto, ictus o mortalità.

I risultati di TRANQUILITY dimostrano quindi che pacibekitug è capace di inibire in maniera potente e prolungata l’infiammazione mediata dall’IL-6, anche attraverso una somministrazione trimestrale. Non dimostrano, invece, che il trattamento riduca il rischio cardiovascolare.

Il futuro studio di fase III dovrà chiarire se le caratteristiche di pacibekitug, il regime di somministrazione e un’eventuale migliore selezione dei pazienti consentiranno di ottenere ciò che ziltivekimab non è riuscito a dimostrare in ZEUS: trasformare la riduzione dei biomarcatori infiammatori in un beneficio cardiovascolare clinicamente rilevante.

Verso una nuova fase della prevenzione cardiovascolare
L’interesse per le terapie antinfiammatorie in cardiologia è cresciuto dopo che alcuni studi hanno dimostrato che intervenire su specifiche vie dell’infiammazione può ridurre gli eventi cardiovascolari indipendentemente dall’abbassamento del colesterolo.

L’IL-6 rappresenta uno degli obiettivi più promettenti perché si colloca in una posizione centrale nella cascata infiammatoria che conduce alla produzione della proteina C-reattiva e di altri mediatori associati all’aterosclerosi.
TRANQUILITY fornisce una solida dimostrazione farmacologica: pacibekitug raggiunge il bersaglio e sopprime l’infiammazione per diversi mesi, anche con una somministrazione trimestrale. Il precedente di ZEUS impone però di non confondere il controllo dei biomarcatori con la prevenzione degli eventi.

La vera prova arriverà con uno studio di fase III capace di dimostrare che questo effetto biologico si traduce in una riduzione di infarti, ictus e mortalità cardiovascolare.
Se tale risultato sarà confermato, il controllo dell’infiammazione residua potrebbe affiancare la riduzione del colesterolo LDL e la gestione degli altri fattori di rischio, aprendo un nuovo capitolo nella prevenzione cardiovascolare personalizzata. In caso contrario, si rafforzerebbe l’ipotesi che la relazione tra IL-6, hs-CRP e rischio cardiovascolare sia più complessa di quanto suggerito dalla sola riduzione dei biomarcatori.

Bibliografia
1. Bhatt DL, et al. TRANQUILITY: Efficacy of monthly and quarterly dosing of pacibekitug targeting inflammation in chronic kidney disease with high cardiovascular risk. Presentato all’ESC Congress 2026, Monaco, 29 agosto 2026.
2. European Society of Cardiology. Sustained reductions in inflammatory markers seen with novel antibody drug. 29 agosto 2026. Comunicato ESC.
3. American College of Cardiology. TRANQUILITY: Sustained Reductions in Inflammatory Biomarkers With Pacibekitug in CKD. Agosto 2026. Approfondimento ACC.
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5. Novartis. Novartis to acquire Tourmaline Bio, complementing cardiovascular pipeline with pacibekitug for the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease. 9 settembre 2025. Comunicato Novartis.
6. Novo Nordisk. Novo Nordisk provides update on the ZEUS phase 3 trial in people with ASCVD, CKD and inflammation. 31 luglio 2026. Archivio delle comunicazioni Novo Nordisk.
7. Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM, et al. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2021;397:2060-2069. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00520-1.
8. Ridker PM, et al. Rationale, design, and baseline clinical characteristics of the ZEUS randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2026. PubMed.

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