La combinazione dell’inibitore tirosin chinasico (TKI) olverembatinib (HQP1351) con l’anticorpo bispecifico blinatumomab produce tassi di risposta promettenti, paragonabili ai tassi di successo della terapia con cellule CAR-T, con un profilo di sicurezza gestibile, nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase blastica linfoide e con cromosoma Philadelphia (Ph)-positivo, recidivante/refrattaria o leucemia linfoblastica acuta a cellule B Ph-positiva. Lo evidenziano i dati dello studio di fase 1b HQP1351CU101, presentati in occasione del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Nello studio, negli 11 pazienti valutabili la combinazione di olverembatinib e blinatumomab ha prodotto un tasso di risposta completa (CR) o CR con recupero incompleto delle conte ematiche (CRi) pari al 90,9%. Inoltre, in 12 pazienti valutabili si è raggiunto un tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) pari al 66,7%, e nei 10 pazienti nei quali la negatività della MRD è stata misurata mediante citometria a flusso con una sensibilità pari a 10⁻⁴, l’80% dei pazienti valutabili ha ottenuto questo risultato.

«Riteniamo che olverembatinib sia uno dei migliori TKI disponibili, perché supera i problemi di resistenza e intolleranza», ha detto in un’intervista l’autore principale dello studio, Elias Jabbour, dell’MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas di Houston.

«Con il miglior TKI, olverembatinib, e il miglior inibitore di CD19, blinatumomab, in una serie di pazienti con malattia refrattaria abbiamo osservato una risposta in quasi tutti i casi», ha proseguito il Professore, aggiungendo che all’ultimo ultimo follow-up c’erano ancora pazienti con risposte in corso.

Olverembatinib

Scoperto dalla biotech cinese Ascentage Pharma, olverembatinib è un TKI di terza generazione diretto contro BCR::ABL1, sviluppato principalmente per il trattamento della leucemia mieloide cronica e progettato per superare i meccanismi di resistenza ai TKI di prima e seconda generazione, in particolare la mutazione T315I, una delle principali cause di fallimento terapeutico in questa forma di leucemia.

Il farmaco inibisce la tirosin-chinasi BCR::ABL1 sia nella forma wild-type sia in numerose varianti mutate e mantiene una potente attività contro la mutazione T315I, che conferisce resistenza a imatinib, dasatinib, nilotinib e bosutinib.

In Cina olverembatinib è approvato per alcuni pazienti con leucemia mieloide cronica, mentre al momento non è ancora autorizzato né in Europa né negli Stati Uniti.

Lo studio HQP1351CU101

Lo studio HQP1351CU101 (NCT04260022) è un trial multicentrico internazionale, in aperto, di dose-escalation, che ha arruolato pazienti di almeno 18 anni di età con malattia resistente o intollerante ai TKI o con MRD positiva, escludendo i soggetti con malattie cardiovascolari non controllate o con patologie significative del sistema nervoso centrale.

Lo studio ha utilizzato un disegno di escalation della dose 3+3. I partecipanti sono stati trattati con olverembatinib a una dose iniziale di 30 mg a giorni alterni, con un aumento a 40 mg a giorni alterni in assenza di tossicità dose-limitanti nei primi tre pazienti, in combinazione con blinatumomab alla dose standard per un massimo di 5 cicli della durata di 6 settimane. Coloro che hanno completato il trattamento con la combinazione sono passati a una fase di mantenimento, venendo trattati con olverembatinib in monoterapia a giorni alterni, alle dosi di 30 mg o 40 mg.

Sicurezza, tollerabilità ed efficacia erano tutti endpoint primari dello studio

Le caratteristiche dei pazienti

Al basale, i pazienti avevano un'età mediana di 48 anni (range: 32-68) ed erano prevalentemente di sesso maschile (61,5%). Inoltre, il 38,5% era di razza bianca.

I partecipanti erano anche già stati trattati con una mediana di due TKI (range: 1-5) e il 61,5% di essi era già stato esposto a blinatumomab.

La stragrande maggioranza dei pazienti (92,3%) aveva una leucemia linfoblastica acuta a cellule B Ph+, mentre una quota minoritaria (7,7%) era affetta da leucemia mieloide acuta.

Inoltre, la maggior parte dei pazienti era MRD-positiva al basale (61,5%) e presentava il trascritto p190 BCR::ABL1 (69,2%), mentre i pazienti portatori della mutazione T315I erano il 15,4%.

Ponte efficace verso le CAR-T o il trapianto

Dei 13 pazienti arruolati, cinque erano ancora in trattamento al momento del cut-off dei dati.

Inoltre, la combinazione sperimentale si è dimostrata un ponte efficace verso la terapia con cellule CAR-T (23,1%) o il trapianto allogenico di cellule staminali (15,4%), con risultati che ne supportano un possibile impiego come consolidamento dopo l’ottenimento di risposte profonde.

Combinazione ben tollerata

Per quanto riguarda la sicurezza, Jabbour ha detto che non sono emersi problemi particolari e che la combinazione è stata ben tollerata.

Effetti avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado associati a olverembatinib e blinatumomab si sono manifestati nel 69,2% dei pazienti ciascuno, mentre eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore associati a olverembatinib si sono osservati nel 46,2% dei pazienti e il 38,5% dei pazienti ha presentato eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore associati a blinatumomab. Eventi avversi gravi correlati a questi rispettivi farmaci si sono verificati in un paziente per ciascun farmaco.

L'evento avverso correlato al trattamento di grado 3 o superiore più comune è stata la neutropenia, associata a entrambi i farmaci nel 23,1% dei pazienti. Una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 3 o superiore correlata a blinatumomab si è osservata nel 23,1% dei pazienti. Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore correlati a olverembatinib, quali aumento dei livelli di creatinchinasi nel sangue, aumento dei livelli di lipasi, trombocitopenia e pancreatite, hanno avuto un’incidenza del 7,7%. Invece, non si sono osservati casi di sindrome neurotossica associata alle cellule effettrici immunitarie di grado 3 o 4, né casi di CRS di grado 4.

Già avviato lo studio POLARIS-2

Sulla base dei risultati incoraggianti dello studio HQP1351CU101, è già stato avviato ed è in fase di arruolamento lo studio POLARIS-2 (NCT06423911), un trial multicentrico, al quale partecipano anche centri italiani, che sta valutando olverembatinib in pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica, di almeno 18 anni di età, trattati in precedenza con TKI approvati.

Bibliografia

1. Jabbour, et al. Olverembatinib (HQP1351) combined with blinatumomab in patients with lymphoid blast phase chronic myeloid leukemia (CML-LBP) or Philadelphia chromosome–positive B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (Ph+ BCP-ALL). J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 6513). https://www.asco.org/abstracts-presentations/258879

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