Negli ultimi anni, le terapie basate sulla deplezione delle cellule B hanno rivoluzionato il trattamento di numerose patologie autoimmuni e onco-ematologiche. Sebbene le terapie CAR-T abbiano ricevuto grande attenzione mediatica e scientifica, l’interesse si sta ora ampliando verso approcci alternativi e complementari.

Uno di questi è l’anticorpo tri-specifico CD19/CD3/CD28 (indicato con la sigla CC-312), una nuova strategia immunoterapica sperimentale, progettata per indirizzare e modulare la risposta delle cellule T contro le cellule B autoreattive, potenzialmente utilizzabile elle malattie autoimmuni reumatologiche come il lupus eritematoso sistemico (LES), l’artrite reumatoide e altre patologie autoimmuni mediate dalle cellule B.

Nel corso del congresso EULAR, nella sezione “Late Breaking Abstract”, ricercatori cinesi hanno presentato i risultati di uno studio che ha valutato l’impiego di questo anticorpo tri-specifico in pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico, miosite infiammatoria idiopatica (IIM) e artrite reumatoide, sclerosi sistemica e altre malattie autoinfiammatorie.

I primi risultati, ottenuti in pazienti con LES, sono stati incoraggianti e fanno ben sperare nella continuazione del programma di sviluppo clinico di questo anticorpo, sia per confermare i primi risultati positivi ottenuti in pazienti lupici, che per verificarne l’efficacia in altre patologie autoimmunitarie di pertinenza reumatologica.

Informazioni sull’anticorpo tri-specifico CD19/CD3/CD28
L’anticorpo trispecifico CC-312 lega contemporaneamente tre bersagli: 1) CD19, presente sulle cellule B (inclusi precursori e plasmablasti), consente il riconoscimento e la deplezione mirata delle cellule B autoreattive; 2) CD3, presente sulle cellule T, consente il reclutamento delle cellule T citotossiche vicino alle cellule B bersaglio; 3) CD28, fornisce un segnale co-stimolatorio alle cellule T, potenziando la loro attivazione, proliferazione e funzione effettrice.

Questo anticorpo trispecifico, in estrema sintesi, porta le cellule T in stretta prossimità delle cellule B CD19+ e, grazie al co-segnale di CD28, attiva fortemente le cellule T per distruggere le cellule B, anche in assenza di presentazione classica dell'antigene.
Ciò porta ad una deplezione rapida e mirata delle cellule B autoreattive, riducendo la produzione di autoanticorpi e l’infiammazione sistemica tipica delle malattie autoimmuni.

Nel passare in rassegna i vantaggi di questo anticorpo, i ricercatori hanno sottolineato, durante la presentazione del lavoro al congresso, che questo farmaco candidato risulta essere più potente e selettivo rispetto agli anticorpi monoclonali anti-CD20 (come rituximab), soprattutto contro plasmablasti/plasmacellule precoci che esprimono CD19 ma non CD20.

Inoltre, potrebbe essere ipotizzabile un suo impiego in luogo CAR-T, grazie ad un profilo più gestibile, stimoland una risposta T-cellulare endogena, ma in modo controllato, grazie alla presenza contemporanea di segnali di attivazione e co-stimolazione.
Attualmente, questo anticorpo trispecifico è in fase preclinica o in studi clinici precoci, ma già ha mostrato risultati promettenti in modelli murini di lupus e altre malattie autoimmuni.

Obiettivo e disegno dello studio
Lo studio presentato al congresso si è proposto di valutare il potenziale terapeutico di CC312 nel trattamento delle malattie autoimmuni in un contesto clinico.
Questo studio clinico di fase iniziale, con disegno a scalaggio della dose (modello 3+3), ha  determinato la sicurezza, gli eventi avversi (AE) e la dose massima tollerata (MTD) della somministrazione endovenosa di CC312 in pazienti affetti da malattie autoimmuni in fase recidivante o refrattaria.

Il disegno dello studio (tuttora in essere) prevede l’inclusione di pazienti con LES, miosite infiammatoria idiopatica (IIM), artrite reumatoide (AR), sclerosi sistemica (SSc), e altre malattie autoimmuni con malattia attiva nonostante le terapie standard.
Il protocollo del trial prevedeva che CC312 fosse somministrato per via endovenosa due volte a settimana a tre diversi livelli di dose (da 5 a 20 µg).

I principali parametri valutati includevano la sicurezza, i profili farmacocinetici (PK) e farmacodinamici (PD), nonché indicatori preliminari di efficacia, come il monitoraggio dei linfociti B periferici, degli autoanticorpi specifici di malattia e di biomarcatori correlati. Il periodo di osservazione previsto è di 48 settimane.

I criteri primari di efficacia specifici per ciascuna patologia, erano i seguenti:
- LES: SLE Responder Index 4 (SRI-4)
- IIM: risposta clinica maggiore secondo i criteri ACR-EULAR
- AR: tassi di risposta ACR20/50 e punteggio composito DAS28-CRP
-  SSc: indice di attività secondo il consorzio EUSTAR

Risultati principali (pazienti con LES)
Sono stati arruolati finora cinque pazienti con LES refrattario di grado moderato-severo, suddivisi in due coorti di trattamento: tre pazienti sono stati sottoposti a trattamento con 5 µg di CC312, mentre due con 10 µg. La durata del trattamento era compresa tra 1 e 3 cicli per paziente.

Dall’analisi dei dati è emerso che il profilo di sicurezza era favorevole: non sono stati osservati eventi avversi dose-limitanti (DLT), né casi di sindrome neurotossica associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) o di sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado ≥2.

Gli unici eventi avversi di grado ≥3 attribuibili al trattamento sono stati la linfopenia, la neutropenia e la leucopenia transitoria, tutte risoltesi spontaneamente e senza necessità di intervento. Non si sono verificati eventi avversi gravi (SAE) correlati al farmaco.
Durante il trattamento si è osservata una deplezione rapida e profonda dei linfociti B CD19-positivi circolanti e dei loro sottotipi. La coorte da 10 µg ha mostrato una cinetica di deplezione più marcata rispetto a quella da 5 µg.

Tutti e cinque i pazienti hanno raggiunto una risposta SRI-4, indicativa di un miglioramento clinico significativo, incluso il completo controllo dei sintomi in alcuni casi. Nei quattro pazienti con proteinuria al basale, è stato riscontrato un netto miglioramento post-trattamento.
Nei due pazienti trattati con 10 µg, si è osservata una marcata riduzione dei livelli di autoanticorpi anti-dsDNA (con normalizzazione in uno dei due) e un aumento dei livelli sierici del complemento.

Riassumendo
In conclusione, il trattamento con CC312 nei pazienti affetti da LES a dosi comprese tra 5 e 10 µg per ciclo, ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, senza segni di tossicità immunomediata significativa (ICANS o CRS ≥2).
La deplezione quasi completa dei linfociti B CD19+ periferici è stata raggiunta anche alla dose più bassa, ed è risultata associata ad un miglioramento clinico rilevante.
Inoltre, tutti i pazienti trattati con LES hanno ottenuto una risposta clinica secondo i criteri SRI-4.

Questi dati preliminari rafforzano il razionale per proseguire lo sviluppo clinico di CC312, che si conferma una promettente alternativa alle CAR-T nelle malattie autoimmuni B-cell-mediate.

NC

Bibliografia
Qi J et al. CC312, a novel engineered CD19/CD3/CD28 tri-specific antibody, leads to rapid and deep B-cell depletion and has broad potential for development in autoimmune diseases. LBA0007; EULAR 2025.

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