Pochi giorni prima del Rare Disease Day - la Giornata Mondiale delle Malattie Rare che si celebra ogni anno il 28 febbraio - Milano ha ospitato un incontro dal titolo "Ripensare le strade dell'accesso: equità e sostenibilità come bussola del cambiamento" che ha messo attorno allo stesso tavolo clinici, istituzioni, rappresentanti delle associazioni di pazienti e industria farmaceutica. La sede scelta, quella di Alexion, AstraZeneca Rare Disease, non era casuale: un'azienda che da oltre trent'anni lavora esclusivamente nello sviluppo di farmaci per le malattie rare, e che conosce molto bene la distanza che spesso separa la scoperta scientifica dall'accesso reale alla terapia.

Al centro del dibattito, due domande che sembrano tecniche, ma sono invece profondamente politiche ed etiche: come fare in modo che l'Italia si allinei agli altri grandi Paesi europei nell'accesso precoce ai farmaci innovativi? E come ridurre le disuguaglianze regionali che oggi rendono la probabilità di ricevere una terapia dipendente, in misura inaccettabile, dal luogo in cui si vive?

Sono intervenuti: Marco Alparone, Vicepresidente e Assessore al Bilancio e Finanza Regione Lombardia, Mario Alberto Battaglia, Socio Fondatore e Vicepresidente AINMO, Direttore Generale AISM, Enrico Burato, Direttore Sociosanitario ASST degli Spedali Civili di Brescia, Antonio Gaudioso, Professore di Management della Salute, Università Luiss Guido Carli, Anna Chiara Rossi, VP & General Manager Italy Alexion, AstraZeneca Rare Disease, Michele Mercuri, Vice President, Clinical Development, Rare Cardiology & Amyloidosis Alexion, AstraZeneca Rare Disease. L'evento è stato moderato da Francesca Caprari, Market Access Senior Director Alexion, AstraZeneca Rare Disease.

Un problema di sistema, prima che di molecole
Quando si parla di malattie rare, il pensiero corre immediatamente alla difficoltà di trovare una diagnosi o un farmaco efficace. Ed è comprensibile: si stima che solo il 5% dei pazienti affetti da una malattia rara disponga di una terapia specifica. Eppure esiste un problema altrettanto grave, spesso invisibile all'opinione pubblica: anche quando il farmaco c'è, il paziente italiano deve aspettare in media quasi 500 giorni prima che diventi accessibile in tutto il territorio nazionale. Lo ricorda con forza il Professor Mario Alberto Battaglia, Presidente della FISM e Direttore Generale dell'AISM, sottolineando come nelle malattie rare, spesso fatali o altamente invalidanti, che colpiscono nel 70% dei casi bambini, questa attesa si traduca in accumulo di disabilità irreversibile, deterioramento della qualità della vita e, paradossalmente, in un costo maggiore per l'intero sistema socioeconomico.

Questo paradosso è al centro del dibattito scientifico e istituzionale sul cosiddetto early access, ovvero la possibilità di rendere disponibile un farmaco approvato a livello europeo immediatamente o in tempi molto più brevi rispetto all'attuale iter nazionale. Antonio Gaudioso, docente di management della salute alla LUISS Guido Carli, inquadra la questione con precisione: l'Italia dispone, sul piano normativo, di un'articolazione di strumenti tra le più avanzate in Europa, ma avere molti strumenti non equivale a saperli usare in modo coordinato e trasparente. Una questione che coinvolge regolatòri, clinici, associazioni di pazienti, amministratori regionali e industria farmaceutica, ciascuno con prospettive diverse, ma convergenti verso un obiettivo comune: garantire che l'innovazione terapeutica raggiunga le persone che ne hanno bisogno, nel minor tempo possibile.

Il ritardo diagnostico e terapeutico: una doppia odissea
Le malattie rare, definite nell'Unione Europea come condizioni che colpiscono meno di 5 persone ogni 10mila abitanti, sono circa 7mila entità nosologiche distinte. Più del 70-80% esordisce in età pediatrica e oltre il 40% interessa il sistema nervoso centrale. La diagnosi richiede in media diversi anni, con un percorso spesso frammentato tra specialisti diversi e strutture non sempre adeguatamente formate. A questa prima odissea diagnostica si aggiunge, come ha sottolineato il Professor Battaglia, una seconda odissea burocratica e regolatoria per chi finalmente ottiene una diagnosi e trova un farmaco approvato.

In Italia, il percorso di accesso a un farmaco innovativo per una malattia rara prevede la valutazione da parte dell'Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa), la negoziazione del prezzo e del rimborso, e poi l'ulteriore passaggio regionale che in alcune aree del Paese può richiedere altri 8-11 mesi. La conseguenza è una marcata diseguaglianza geografica: un paziente lombardo ha possibilità di accesso significativamente superiori rispetto a un paziente di altre regioni. Questa iniquità è inaccettabile, tanto più in un sistema come quello italiano, fondato sul principio costituzionale del diritto alla salute come diritto universale.

Il costo dell'attesa: quando il risparmio diventa uno spreco
Uno degli equivoci più persistenti nel dibattito sulla spesa farmaceutica per le malattie rare è la tendenza a considerare il farmaco come un costo e non come un investimento. Un'analisi condotta da Alexion su 43 malattie rare in 9 Paesi europei, presentata da Anna Chiara Rossi, VP & General Manager Italy di Alexion, AstraZeneca Rare Disease, ha stimato il costo sociale medio di queste patologie in circa 120mila euro per paziente per anno. Quando un farmaco efficace non è disponibile, la quota attribuibile ai costi sociali, ovvero perdita di produttività, assistenza informale, spesa per disabilità, sale fino al 50% del totale, pari a 60-70mila euro annui per paziente. Quando invece la terapia è accessibile, i costi sociali si dimezzano.

Questi dati ribaltano la logica del risparmio a breve termine: ogni giorno di ritardo nell'accesso al farmaco produce un danno economico e sociale quantificabile, che il sistema si porterà dietro per decenni. A questo si aggiunge il rischio di dover comunque erogare il farmaco in seguito, ma a fronte di un paziente già gravato da disabilità accumulate e con una ridotta possibilità di risposta alla terapia. La vera sostenibilità, quindi, non si misura sulla spesa farmaceutica isolata, ma sul costo complessivo della malattia lungo tutto il percorso di vita del paziente.

I modelli europei di early access: Germania e Francia come riferimento
Per comprendere cosa sia possibile fare, è utile guardare alle esperienze dei principali Paesi europei, richiamate nel dibattito da Antonio Gaudioso. La Germania ha introdotto oltre un decennio fa il modello AMNOG (Arzneimittelmarkt-Neuordnungsgesetz), che prevede la disponibilità immediata del farmaco al momento dell'approvazione EMA, con una valutazione aggiuntiva del beneficio effettivo condotta nell'anno successivo. Questo sistema garantisce l'accesso tempestivo ai pazienti senza rinunciare alla valutazione del valore terapeutico, spostando il peso dell'incertezza sul piano della rinegoziazione anziché su quello dell'attesa.



La Francia ha compiuto nel 2021 un passo ulteriore con il sistema di Accès Précoce, che consente di mettere a disposizione un farmaco immediatamente dopo la valutazione dell'HAS (Haute Autorité de Santé), in attesa della negoziazione del prezzo definitivo. I dati sono eloquenti: entro 90 giorni dall'approvazione europea, secondo quanto riportato da Gaudioso, il 78% dei farmaci per indicazioni orfane e rare è accessibile ai pazienti francesi. Un risultato che rappresenta una differenza abissale rispetto alla media italiana di quasi 500 giorni.

In entrambi i modelli, la logica di fondo è quella del payment for outcome o split payment: il farmaco viene reso disponibile immediatamente, ma il rimborso definitivo è legato alla misurazione dei risultati clinici reali, con meccanismi di rimborso retroattivo nel caso in cui l'efficacia osservata non corrisponda alle attese. Questo approccio sposta la responsabilità sull'industria farmaceutica, che condivide il rischio con il sistema sanitario, e incentiva la raccolta di dati di real world evidence, preziosi per le decisioni future.

Il nodo italiano: governance frammentata e una riforma attesa
In Italia, la complessità del quadro regolatorio è uno dei principali fattori di ritardo. È una lettura condivisa da Gaudioso, che ha ricordato come il sistema normativo farmaceutico italiano stratifichi disposizioni che risalgono addirittura agli anni Trenta, accumulate nel tempo attraverso singoli commi di legge di bilancio, rendendo l'insieme difficilmente governabile anche per gli addetti ai lavori.

Il sistema di governance sanitaria è articolato su più livelli - nazionale (Aifa, Ministero della Salute) e regionale - e la mancanza di una piena integrazione produce inefficienze strutturali. La governance di Aifa, dove siedono anche rappresentanti delle Regioni con interessi di bilancio, genera una tensione tra logiche di risparmio a breve termine e logiche di tutela della salute pubblica. Il tema del payback farmaceutico - ovvero la quota di spesa che le aziende devono restituire al sistema sanitario quando il tetto di spesa viene superato - è uno dei principali ostacoli alla prevedibilità degli investimenti e all'accesso rapido ai farmaci innovativi.

A ciò si aggiunge la persistenza di bilanci regionali costruiti sulla spesa storica, che mal si adattano all'innovazione terapeutica. È un nodo che Marco Alparone, Vicepresidente e Assessore al Bilancio e Finanza di Regione Lombardia, conosce bene: ragionare per volumi di spesa anziché per esiti di salute significa restare intrappolati in una logica che non ha strumenti per accogliere l'innovazione. Una terapia genica one-shot, dal costo molto elevato ma potenzialmente risolutiva, non può essere gestita con i modelli contabili tradizionali, e impone una battaglia quotidiana con il Ministero dell'Economia per ottenere modelli di finanziamento pluriennale.

Si rende necessario il passaggio a modelli pluriennali di ammortamento della spesa farmaceutica, già discussi in sede parlamentare e presso il Ministero dell'Economia e delle Finanze.



In questo contesto, il Disegno di Legge delega per il Testo Unico Farmaceutico - indicato da Gaudioso come una delle principali opportunità del prossimo biennio - è in discussione in Parlamento con l'obiettivo di produrre i decreti delegati entro il 2026, rappresenta un'occasione storica. Il provvedimento punta a semplificare e razionalizzare la stratificazione normativa accumulata in decenni - che include leggi dagli anni Trenta fino ai più recenti commi di legge di bilancio - e a creare un sistema più coerente, trasparente e orientato all'equità di accesso. Tuttavia, le associazioni di pazienti, i clinici e l'industria sottolineano la necessità di vigilare affinché il testo finale superi l'attuale principio di invarianza finanziaria e consenta una reale innovazione dei modelli di rimborso.

Dalla prestazione all'esito: la rivoluzione del PDTA
Uno dei cambiamenti paradigmatici più invocati è il passaggio da un sistema prestazionistico - in cui la logica è "quante prestazioni eroghiamo" - a un sistema orientato agli esiti di salute.

I Percorsi Diagnostico Terapeutici Assistenziali (PDTA) rappresentano lo strumento più adeguato per realizzare questo cambiamento: è la visione portata al tavolo da Marco Alparone che ha sottolineato come la vera rivoluzione consista nel partire dalla misurazione del bisogno per allocare le risorse, e non viceversa: strutturano la presa in carico del paziente come un percorso integrato e misurabile, all'interno del quale il farmaco è solo uno degli elementi di un ecosistema più ampio che comprende diagnosi precoce, follow-up, supporto psicologico e sociale, riabilitazione e accompagnamento familiare.

I PDTA devono essere costruiti a partire dal bisogno clinico del paziente, non dall'entità delle risorse disponibili. Questo implica una rivoluzione nel metodo di allocazione delle risorse regionali: prima si misura il bisogno, poi si allocano le risorse necessarie per rispondervi. Un approccio che richiede indicatori uniformi, certificati e condivisi a livello nazionale, oltre a sistemi informativi integrati che permettano la raccolta sistematica di dati di real world evidence.

Centrale, in questa visione, è il ruolo delle associazioni di pazienti: un punto ribadito con forza dal Professor Battaglia, secondo cui le associazioni non devono restare sulle barricate, ma sedere ai tavoli decisionali, portando dati, prospettive e conoscenza diretta dei bisogni reali. Non sono portatori di istanze esterne al sistema, ma soggetti attivi nella co-progettazione dei PDTA, nella raccolta di dati e nella valutazione dei percorsi. Le associazioni sono spesso i soggetti che dispongono delle informazioni più accurate sulle reali condizioni di vita dei pazienti, sui tempi di diagnosi e sulle barriere all'accesso. Il loro coinvolgimento strutturale nei processi decisionali - previsto dalla normativa, ma ancora ampiamente disatteso - è una scelta non solo etica, ma di efficienza sistemica.



Il ruolo del territorio e dell'integrazione sociosanitaria
L'equità di accesso non riguarda solo la velocità di approvazione del farmaco, ma anche la capillarità della sua distribuzione sul territorio. Un farmaco accessibile solo nei grandi centri di riferimento, situati prevalentemente nelle aree metropolitane del Nord Italia, non è un farmaco equamente accessibile. Per questo, il rafforzamento della rete territoriale, con Case di Comunità dotate di competenze specialistiche sulle malattie rare e collegate ai centri hub, è una priorità irrinunciabile.

In questo scenario, come ha illustrato Enrico Burato, Direttore Sociosanitario dell'ASST Spedali Civili di Brescia, la telemedicina - e in particolare le infrastrutture regionali di telemonitoraggio e teleconsulenza - può svolgere un ruolo decisivo nel superare i silos tra livelli di cura e nel ridurre i tempi di risposta a pazienti che vivono in aree periferiche. L'esperienza degli Spedali Civili di Brescia, che segue 282 malattie rare attraverso 9 centri di riferimento e ha avviato un sistema di teleconsulto tra i pediatri di libera scelta di tutta la Lombardia orientale e gli specialisti del centro hub, è citata come esempio concreto di come l'integrazione tecnologica possa tradursi in equità di accesso su un bacino di 2,5 milioni di abitanti.



Il disegno clinico come leva per l'accesso: l'importanza degli endpoint orientati al paziente
Un aspetto spesso trascurato nel dibattito sull'accesso precoce riguarda la fase a monte: come vengono disegnati gli studi clinici. È la riflessione portata da Michele Mercuri, Vice President Clinical Development, Rare Cardiology & Amyloidosis di Alexion, AstraZeneca Rare Disease, che ha evidenziato come all'interno delle stesse aziende farmaceutiche coesistano due culture parallele, quella del team clinico, orientato all'approvazione regolatoria, e quella del team market access, orientato al rimborso, con dossier e obiettivi spesso divergenti.

Storicamente, gli endpoint scelti nei trial per l'approvazione regolatoria da Ema o Fda non coincidono necessariamente con gli outcome che interessano i sistemi sanitari nazionali ai fini del rimborso, né con quelli che il paziente e la sua famiglia percepiscono come rilevanti per la qualità della vita. Questo gap tra il dossier regolatorio e il dossier per l'accesso crea ritardi aggiuntivi, poiché l'azienda farmaceutica si trova a dover produrre evidenze supplementari per soddisfare le richieste dei payors nazionali (Aifa/Regioni).

La soluzione passa per un coinvolgimento più precoce delle agenzie di health technology assessment (HTA) - come EUnetHTA a livello europeo - già nella fase di disegno degli studi, e per l'adozione di endpoint che riflettano non solo la sopravvivenza o la progressione di malattia, ma anche la qualità della vita, l'autonomia funzionale, la riduzione del carico di cura per le famiglie. Il nuovo regolamento europeo sull'HTA (EU 2021/2282), pienamente applicabile dal 2025 per i farmaci oncologici e orfani, rappresenta un primo passo in questa direzione, imponendo una valutazione clinica congiunta a livello europeo che riduce le duplicazioni nazionali e può accelerare l'accesso.

Verso un modello italiano di accesso precoce: elementi chiave
Sulla base del quadro descritto, è possibile identificare gli elementi fondamentali di un modello italiano di early access per i farmaci per malattie rare, mutuando il meglio delle esperienze europee e adattandolo alle specificità del sistema sanitario nazionale.

Il primo elemento è la disponibilità immediata del farmaco dopo l'approvazione Ema, con rimborso provvisorio da parte del Servizio Sanitario Nazionale e rinegoziazione del prezzo dopo un periodo definito di osservazione clinica in real world. Il secondo è la condivisione del rischio tra industria farmaceutica e sistema sanitario attraverso contratti di payment for outcome, che legano il rimborso definitivo ai risultati misurati nella pratica clinica.

Il terzo elemento è la costruzione di un sistema di raccolta dati interoperabile a livello nazionale, che permetta di misurare in modo standardizzato gli esiti di salute, l'aderenza terapeutica e il costo complessivo del percorso di cura. Il quarto è il coinvolgimento formale e strutturale delle associazioni di pazienti nelle fasi di valutazione dei farmaci, di progettazione dei PDTA e di monitoraggio degli esiti, in linea con quanto previsto dalla normativa, ma ancora non pienamente realizzato.

Il quinto è la riforma dei modelli contabili regionali, con l'introduzione di strumenti di finanziamento pluriennale per le terapie a elevato costo iniziale ma con impatto di lungo periodo sulla salute e sui costi sociali.

Conclusioni: equità e sostenibilità non sono obiettivi in conflitto
Il dibattito sull'accesso precoce ai farmaci per le malattie rare è spesso rappresentato come una tensione tra equità, ossia dare a tutti i pazienti la terapia di cui hanno bisogno, e sostenibilità, cioè garantire che il sistema sanitario non sia travolto dai costi. Questa contrapposizione è in larga misura falsa. Le evidenze disponibili mostrano che l'accesso tempestivo alle terapie riduce i costi sociali a lungo termine, migliora gli outcome clinici e consente di raccogliere dati preziosi per valutare il reale valore terapeutico dei farmaci. L'iniquità di accesso, al contrario, produce costi nascosti enormi, mina la fiducia dei cittadini nel sistema sanitario e priva l'Italia della possibilità di affermarsi come Paese attrattivo per la ricerca clinica.

La vera sfida è costruire un ecosistema in cui regolatori, clinici, industria, associazioni di pazienti e amministratori regionali lavorino con obiettivi condivisi, linguaggio comune e strumenti adeguati. Il Testo Unico Farmaceutico, se utilizzato come opportunità reale di riforma e non come semplice operazione di consolidamento normativo, può rappresentare il punto di svolta che il sistema attende da anni. Ma il cambiamento richiede anche una nuova cultura della spesa pubblica: non più quanto spendo oggi, ma quale valore produco per le persone nel tempo.



Riferimenti:
European Medicines Agency (EMA). Orphan designation: overview. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/orphan-designation-overview
Regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento Europeo e del Consiglio relativo ai medicinali orfani.

AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco. Rapporto Nazionale sull'uso dei Farmaci in Italia. Edizioni annuali. https://www.aifa.gov.it

IQVIA Institute for Human Data Science. Orphan Drugs in Europe: Access and Affordability. 2023.

Regolamento (UE) 2021/2282 del Parlamento Europeo e del Consiglio relativo alla valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA).

Ministero della Salute. Piano Nazionale Malattie Rare 2023-2026. https://www.salute.gov.it

UNIAMO – Federazione Italiana Malattie Rare. Rapporto sulle malattie rare in Italia. https://www.uniamo.org

Decreto Ministeriale 70/2015 (DM 70). Regolamento recante definizione degli standard qualitativi, strutturali, tecnologici e quantitativi relativi all'assistenza ospedaliera.

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