Sono state anticipate, nel corso di una sessione dedicata, le  raccomandazioni aggiornate EULAR sulla gestione e il trattamento della nefrite lupica nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES).  

Le nuove raccomandazioni, presentate al congresso da Dimitrios Boumpas (professore di Medicina presso la National and Kapodistrian University di Atene (Grecia), verranno pubblicate tra qualche mese, dopo il completamento del processo di peer review, su Annals of Rheumatic Diseases, organo ufficiale EULAR.

Alla loro implementazione hanno contribuito due autori italiani esperti nel campo: il prof. Andrea Doria (attuale presidente della Società Italiana di Reumatologia, ordinario di Reumatologia presso l’Università degli Studi di Padova) e la prof.ssa Gabriella Moroni, nefrologa presso l’Humanitas University di Rozzano (MI).

L’aggiornamento delle raccomandazioni si è reso necessario, in primis, in quanto la malattia renale rappresenta la causa principale di morbilità associata al lupus eritematoso sistemico (LES) e in ragione della recente disponibilità di nuove opzioni di trattamento.

Le principali novità emerse dall’aggiornamento delle raccomandazioni
Raggiunto dai nostri microfoni in occasione dei lavori del congresso EULAR, il prof. Andrea Doria ha evidenziato alcuni aspetti di novità emersi con la disponibilità delle nuove opzioni terapeutiche.

Biopsia renale: maggiore flessibilità d’impiego e ricorso alla re-biopsia non solo a livello diagnostico
La biopsia renale è importante sia per la diagnosi specifica delle lesioni, delle alterazioni renali e sia anche per giudicare l’attività e la cronicità della malattia.

Una delle principali novità riguarda l'indicazione alla biopsia nei pazienti con LES che sviluppano nefrite lupica. Rispetto al passato, i criteri sono stati ampliati: “Si ritiene – spiega Doria - che la biopsia debba essere eseguita quando sono presenti delle alterazioni urinarie sulla base del giudizio del nefrologo e del reumatologo, senza specificare dei limiti particolari come avveniva in precedenza".

L’obiettivo che ci si pone, pertanto, è quello di anticipare la diagnosi e il trattamento della nefrite lupica: “Anche con una proteinuria minore di 0,5 g, se il reumatologo e il nefrologo lo ritengono opportuno, è possibile fare la biopsia stando alle nuove raccomandazioni – precisa Doria”.

Quanto alla re-biopsia, l’update del documento specifica meglio quando rifarla e perché: “Questa – aggiunge – deve essere presa in considerazione nei casi di riacutizzazione o di refrattarietà alla terapia”. Non solo: una nuova indicazione importante è quella di ricorrere ad essa prima di sospendere la terapia immunosoppressiva: “Ciò – spiega Doria – per verificare se alla remissione clinica corrisponda una remissione istologica.

Nota sui farmaci di nuova introduzione nel trattamento della nefrite lupica
Dall’ultimo aggiornamento del documento EULAR del 2019, tre terapie mirate dirette contro la nefrite lupica — belimumab, voclosporina e obinutuzumab (quando aggiunte allo standard di cura) — hanno raggiunto gli endpoint primari in studi clinici di fase 3 (RCT) e sono citate come opzioni di trattamento della LN.

Nel passare brevemente in rassegna i tre nuovi farmaci utilizzati per la LN (NdR: obinutuzumab non è ancora in commercio perché in attesa dell’autorizzazione all’impiego da parte dei EMA), il prof. Doria ha ricordato come belimumab, disponibile da tempo per questa indicazione, utilizzato in associazione con il micofenolato o con la ciclofosfamide a basso dosaggio. E’ un farmaco sicuro, con attività molto selettiva in quanto è un auto-immunosoppressore (interviene solo sulle risposte autoimmuni) e quindi si associa ad un rischio ridotto di infezioni.

Voclosporina, invece, è un inibitore della calcineurina di nuova generazione che si caratterizza per essere più potente della ciclosporina e che non necessita di monitoraggio, essendo molto stabile. Ciò rappresenta un grande vantaggio.
Dai trial clinici si è visto che è molto efficace, in particolare nei pazienti con proteinuria elevata, nelle fome nefrosiche (quindi quando c’è una forma membranosa e nei pazienti con podocitopatia) perché, oltre all’effetto sul sistema immunitario (nel caso specifico sulle cellule T), hanno anche un effetto antiproteinurico, legato alla riparazione dei podociti.

Quanto ad obinutuzumab, questo è un agente anti-CD20 dotato di una capacità di deplezione delle cellule B di gran lunga superiore a rituximab, con un effetto che insorge più precocemente, è più intenso e duraturo.

Anche se le raccomandazioni non stabiliscono delle gerarchie d’impiego di questi nuovi farmaci, il prof. Doria ha ricordato che, stando ai risultati di analisi post-hoc dei trial clinici, obinutuzumab e voclosporina sembrano funzionare meglio nei pazienti con proteinurie più elevate (in particolare voclosporina nelle forme nefrosiche, membranose, mentre nei pazienti con obinutuzumab in presenza di attività immunologica maggiore).

Utilizzo più precoce delle nuove combinazioni terapeutiche 
“Nelle vecchie raccomandazioni – ricorda Doria – c’era l’indicazione a trattare questi pazienti con la monoterapia immunosoppressiva (micofenolato o ciclofosfamide a dosi ridotte), mentre la terapia di combinazione a base di immunosoppressore+farmaco biologico o inibitore della calcineurina veniva indicata come una delle opzioni possibili”.

“Nelle nuove raccomandazioni – continua l’esperto – l’orientamento clinico attuale è quello di prediligere, nelle glomerulonefriti proliferative (sia diffuse che focali) o anche nelle forme miste membrano-proliferative l’impiego precoce delle terapie di combinazione che includano un farmaco biologico insieme ad un immunosoppressore o un inibitore della calcineurina di seconda generazione più un immunosoppressore. La terapia standard (a base di micofenolato o di ciclofosfamide a dose ridotta) viene indicata, invece, come una possibile alternativa terapeutica soprattutto in quei paesi in cui i farmaci biologici o l’inibitore della calcineurina di nuova generazione non sono disponibili”.

“Questo approccio di trattamento che – puntualizza Doria - preferisco definire “più energico”, anziché “aggressivo”, dovrebbe cercare di evitare quel danno d’organo precoce che anche nella glomerulonefrite lupica rappresenta, a livello prognostico, un elemento sfavorevole”.

Sospensione della terapia: tempistiche più chiare
Doria ha ricordato che le nuove raccomandazioni sottolineano l’importanza di ridurre più rapidamente l’impiego di cortisone, arrivando al dosaggio di 5 mg (considerata come terapia di mantenimento= in circa 4-6 mesi. Quanto ai pazienti in remissione stabile, è possibile ora anche pensare di sospendere il cortisone.
L’altra indicazione riguarda la sospensione degli immunosoppressori e dei farmaci biologici dopo 3 anni di remissione di malattia, anche se non è ancora chiara la sequenza di sospensione.
Se, infine, ci sono dei dubbi, anche la re-biopsia può tornare utile per verificare la remissione istologica di malattia.

Cenni sulle nuove raccomandazioni (modalità di implementazione)
Le nuove linee guida anticipate al congresso sono il frutto di un lavoro multidisciplinare che ha coinvolto diversi stakeholder (18 reumatologi, 8 nefrologi, 2 rappresentanti delle associazioni pazienti e un infermiere). Di questi, 24 (tutti reumatologi) risiedono in Europa, i 3 nefrologi provengono dalle Americhe, mentre i 2 pazienti e l’infermiere sono originari dell’Asia.
La Task Force deputata all’aggiornamento delle raccomandazioni ha iniziato, prima di tutto, a sviluppare dei questi di ricerca secondo il formato PICO, un acronimo che rappresenta i quattro elementi fondamentali di una domanda di ricerca clinica:
- P – Paziente / Popolazione / Problema
- I – Intervento
- C – Confronto (opzionale)
- O –Outcome (Esito)

Le domande di ricerca, strutturate nel modo sopra indicato dal comitato direttivo, sono servite per effettuare una revisione sistematica della letteratura, che ha identificato gli studi pertinenti a queste domande.
Dopo la selezione della letteratura, è stata effettuata una valutazione della stessa, finalizzata a distillare le evidenze e ad implementare le nuove raccomandazioni.

Le raccomandazioni di trattamento sono state sviluppate utilizzando la metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), al fine di valutare l’evidenza disponibile in base alla letteratura scientifica pubblicata.
Per ciascuna delle raccomandazioni implementate è stato anche fornito il livello di consenso tra dopo votazione delle stesse da parte dei membri della Task Force.

Allo stato attuale, il documento, oggetto di peer review, consta di 4 principi generali e di 13 raccomandazioni.
Lasciando al lettore la consultazione integrale del documento per gli opportuni approfondimenti, riportiamo di seguito l'elenco dei principi generali e delle raccomandazioni finalizzate alla corretta gestione della nefrite lupica.

Principi generali
A. Nei pazienti con LES, il monitoraggio regolare dei segni e dei sintomi di coinvolgimento renale, l’input degli esperti e una biopsia tempestiva sono essenziali per assicurare degli outcome ottimali. Livello di accordo – LoA: 9,97±0,19
B. La gestione dei pazienti con LES e coinvolgimento renale dovrebbe allinearsi con le raccomandazioni generali per il LES, incluso il trattamento con idrossiclorochina. LoA: 9,9±0,41
C. Il coinvolgimento renale nel LES porta con sé il rischio di nefropatia cronica progressiva, ed è gestito al meglio con decisioni consapevoli e condivise tra paziente e medico da parte dei team interdisciplinari di reumatologia e nefrologia, insieme alla valutazione regolare dei fattori di rischio per la progressione della nefropatia cronica. LoA: 9,86±0,44
D. La gestione del paziente si propone l’obiettivo di prevenzione della progressione della nefropatia cronica e delle recidive, di affrontare le comorbilità e di migliorare la qualità della vita legata allo stato di salute; sia la terapia immunosoppressiva che la terapia non immunitaria, inclusa la nefroprotezione, sono essenziali. LoA: 9,86±0,35

Raccomandazioni cliniche
1. Quando ricorrere alla biopsia del rene
La biopsia del rene è raccomandata in ciascun paziente con coinvolgimento renale con evidenza di coinvolgimento renale, soprattutto in quelli con proteinuria persistente (≥0,5 g/24h o rapporto urinario proteine/creatinina (UPCR) ≥500 mg/g) (Livello di evidenza – LoE: cfiltrazione glomerulare (2b/C). LoA: 9,86±0,44

2. Obiettivi del trattamento
Il trattamento dovrebbe avere come obiettivo l’ottimizzazione (mantenimento o miglioramento) della funzione renale entro 3 mesi, accompagnata da una riduzione della proteinuria di almeno il 25% a 3 mesi (LoE: 2b/C), del 50% a 6 mesi (LoE: 2a/b), e un valore target di UPCR al di sotto dei 500 mg/g a 12 mesi (1b/B), e il più basso possibile successivamente. LoA: 9,83±0,47

3. Glucocorticoidi
Nei pazienti con nefrite lupica attiva, si raccomandano pulse endovena di metilprednisolone (LoE: 2b/C), seguiti da glucocorticoidi orali gradualmente ridotti fino a ≤5 mg/die di prednisone-equivalenti in un periodo compreso da 4 a 6 mesi (LoE: 2b/C), e lentamente sospesi in pazienti con risposta renale completa sostenuta. LoA: 9,59±0,68

4. Trattamento immunosoppressivo (1)
Nei pazienti con nefrite lupica attiva, soprattutto in quelli con fattori prognostici sfavorevoli, si raccomanda il ricorso a terapia di combinazione a base di: a) micofenolato o ciclofosfamide endovena a basso dosaggio insieme a belimumab (LoE: 1b/A) oppure b) micofenolato con un inibitore della calcineurina (voclosporina o tacrolimus) o c) micofenolato con obinutuzumab (1b/A). Tra i regimi alternativi di trattamento abbiamo la monoterapia con micofenolato (LoE: 1a/A) o con ciclofosfamide endovena a basso dosaggio (LoE: 1a/A). LoA: 9,59±0,78

5. Trattamento immunosoppressivo (2)
Nei pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva, può anche essere preso in considerazione un ciclo breve (pulse di 6-7 mesi) ciclofosfamide endovena a dosaggio elevato (LoE: 1a/A). LoA: 8,97±1,66

6. Trattamento immunosoppressivo (3)
Dopo la risposta renale, il trattamento dovrebbe continuare per almeno 3 anni (2b/B); i pazienti inizialmente trattati con micofenolato da solo (LoE: 1a/A), o in combinazione con i) belimumab (1b/A), oppure ii) un inibitore della calcineurina (1b/A) oppure iii) obinutuzunab* dovrebbero mantenere il trattamento con questi farmaci; azatioprina (LoE: 1a/A), o micofenolato (1a/A) dovrebbero sostituire ciclofosfamide nei pazienti inizialmente trattati con ciclofosfamide, da soli o in combinazione con belimumab. LoA: 9,31±1,14

• Obinutuzumab è stato impiegato per un tempo massimo pari ad un anno (52 settimane) nel trial REGENCY; sono necessari dati ulteriori per valutarne l’impiego in periodo più lunghi.

7. Sospensione graduale del trattamento
Nei pazienti in remissione sostenuta, la sospensione graduale del trattamento con farmaci immunosoppressori e/o biologici dovrebbe essere preso in considerazione dopo 3 anni di terapia successivi alla risposta, tenendo presente il rischio di recidive (LoE: 2a/B). LoA: 9,31±0,97

8. Malattia attiva persistente o recidivante
In questi pazienti, si raccomanda lo switch tra i farmaci immunosoppressori sopra menzionati (LoE: 2b/B) e/o i farmaci biologici (LoE: 2b/B) e/o l’invio agli specialisti esperti. LoA: 9,72±0,59

9. Ricorso alla re-biopsia
Va preso in considerazione il ricorso alla re-biopsia soprattutto nei casi di incertezza clinica, al fine di valutare i) la risposta al trattamento, ii) il peggioramento dei test di laboratorio specifici per la funzione renale o iii) l’interruzione contemplata del trattamento immunosoppressivo (LoE: 2b/B). LoA: 9,76±0,58

10. Trattamento nefroprotettivo
Si raccomanda il trattamento con i bloccanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per i pazienti con proteinuria persistente o ipertensione arteriosa (LoE: 5D), gli inibitori  del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i) – per i pazienti stabilizzati con proteinuria persistente o eGFR<60 ml/min/m2 o altri fattori di rischio di nefropatia cronica progressiva (LoE: 5D)  e/o di farmaci che proteggono l’osso (LoE: 5/D). LoA: 9,69±0,71

11. Microangiopatia trombotica
Nei pazienti con i tratti di microangiopatia trombotica (nefropatia da sindrome anti-fosfolipidi, sindromi-like di porpora trombotica trombocitopenica o sindrome uremica emolitica atipica, può essere presa in considerazione la somministrazione di glucocorticoidi (pulse endovena di metilprednisolone) (LoE: 4/C), inibitori del complemento (LoE: 4/C), agenti di deplezione delle cellule B (LoE: 4/C), caplacizumab (LoE: 4/C), plasmaferesi (LoE: 4/C), e/o terapia anticoagulante (LoE: 2b/C). LoA: 9,52±0,83

12. Nefrite lupica e gravidanza
Nelle pazienti con nefrite inattiva e manifestazioni extra-renali adeguatamente controllate, è possibile pianificare una gravidanza dopo counselling pre-concepimento, inizio trattamento con farmaci compatibili con la gravidanza e visite multidisciplinari a cadenza regolare (LoE: 1b/A). LoA: 9,86±035

13. Terapie sostitutive renali e trapianto di rene 
E’ possibile utilizzare tutte le opzioni di terapia sostitutiva renale nei pazienti con LES; dovrebbe essere considerato il trapianto (incluso il trapianto da donatore vivente e il trapianto preventivo) nei pazienti con malattia inattiva extrarenale da almeno 6 mesi (LoE: 2b/C). LoA: 9,86±0,52

Take home message
Concludendo il suo intervento, il prof. Boumpas ha richiamato l’attenzione sui seguenti punti chiave delineati nelle nuove raccomandazioni riguardanti la gestione e il trattamento della nefrite lupica nel contesto del LES:
- la biopsia renale resta indispensabile per una diagnosi accurata e una pianificazione terapeutica efficace nella nefrite lupica
- una terapia combinata precoce e aggressiva con immunosoppressori e biologici migliora gli outcome del trattamento
- la nefroprotezione con terapie non immunitarie, come gli inibitori SGLT2, rappresenta ora un pilastro fondamentale nella gestione della nefrite lupica
- una terapia di mantenimento a lungo termine è cruciale per prevenire riacutizzazioni e danni renali progressivi
- le pazienti con lupus in fase inattiva possono considerare la gravidanza in sicurezza; il trapianto resta un’opzione valida

Nicola Casella

Bibliografia
Boumpas D. 2025 EULAR Recommendations for the management of SLE with kidney involvement. Oral Presentation. EULAR 2025.

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